Léčba refrakterní Diamond-Blackfan anémie pomocí Eltrombopagu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Aby se jednotlivci mohli zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

• Diamond-Blackfanova anémie definovaná jako anémie projevující se ve třetím roce života nebo před ním s retikulocytopenií a výrazně sníženými nebo chybějícími erytroidními prekurzory kostní dřeně, podporovaná, ale nevyžadující:

  • rodinná anamnéza
  • testování genových mutací prokazující známou mutaci způsobující onemocnění nebo mutaci genu souvisejícího s onemocněním v kombinaci s klinickými charakteristikami DBA
• Pacienti s pozdním nástupem DBA (diagnostikovaným po třetím roce života) mohou být také zahrnuti, pokud testování genových mutací potvrdí mutaci způsobující onemocnění, jak je uvedeno výše.

• Klinicky významná anémie definovaná buď jako:

  • hemoglobin nižší než 9,0 g/dl
  • transfuze červených krvinek alespoň 2 jednotek PRBC pro dospělé nebo 30 cc/kg pro děti (podle toho, co je méně) během osmi týdnů před zařazením do studie
• Relaps a/nebo steroid-refrakterní nebo netolerující systémové kortikosteroidy
• Věk větší nebo rovný 2 letům
• Hmotnost větší nebo rovna 12 kilogramům
• Bydliště ve Spojených státech amerických nebo na jejich územích nebo možnost pobývat v USA nebo na jejich územích při užívání drogy během účasti ve studii

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Jednotlivci splňující kterékoli z následujících kritérií nebudou způsobilí k účasti v této studii. Splnění kritérií vyloučení v minulosti však nevylučuje účast ve studii, pokud tato kritéria již nejsou splněna, pokud není uvedeno jinak (tj. pacienti s modifikovatelnými faktory, jako jsou laboratorní abnormality nebo akutní zdravotní problémy, mohou být znovu vyšetřeni). Pro laboratorní vyšetření to vyžaduje minimálně dva týdny od předchozího vylučovacího nálezu. Intervaly pro zdravotní problémy, které musí uplynout před opakovaným screeningem, jsou uvedeny níže.

• Počet krevních destiček > 400 000 / mikrolitr

• Stádium 4 nebo vyšší onemocnění ledvin definované jako kreatinin > 2,5 mg/dl nebo GFR < 30 ml/min/1,73 m(2)

  -- U pediatrických pacientů ve věku 17 let nebo mladších se použije GFR. To lze odhadnout pomocí Bedside Schwartzovy rovnice, Counahan-Barrattovy metody nebo podobné metodologie. U pacientů s onemocněním stadia 3 (GFR menší nebo roven 45 ml/min/1,73 se doporučuje přímé měření včetně, ale bez omezení na ně, 24hodinové clearance kreatininu v moči nebo radiografických metod m(2)).

• Přímý bilirubin > 2,0 mg/dl, včetně vrozených abnormalit v hladině bilirubinu
• SGOT (AST) nebo SGPT (ALT) > 5násobek horní hranice normálu

• Léčba androgeny (danazol nebo oxymetholon) nebo kortikosteroidy méně než 4 týdny před zahájením léčby eltrombopagem.

  – Fyziologická náhrada steroidů při nedostatečnosti nadledvin nebo jiných podobných stavů není vyloučena z účasti ve studii

• Léčba jakýmikoli léky, které mohou interferovat s metabolismem eltrombopagu (např. modulátory CYP1A2 a CYP2C8) nebo jejichž vlastní změněný metabolismus eltrombopagem nelze upravit pro
• Hypersenzitivita na eltrombopag nebo jeho složky
• Moribundní stav nebo souběžné jaterní, ledvinové, srdeční, neurologické, plicní, infekční nebo metabolické onemocnění takové závažnosti, že by bránilo pacientovi tolerovat protokolární terapii, nebo že je pravděpodobné úmrtí během 7-10 dnů
• Očekávaná délka života méně než 3 měsíce z jakéhokoli důvodu
• Jedinci se známou jaterní cirhózou v závažnosti, která by bránila snášenlivosti eltrombopagu, jak dokazuje albumin < 3,5 g/dl

• Anamnéza nebo současná diagnóza srdečního onemocnění naznačující významné bezpečnostní riziko pro pacienty účastnící se studie, jako je nekontrolované nebo významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců),
  • nekontrolované městnavé srdeční selhání,
  • Nestabilní angina pectoris (během posledních 6 měsíců),
  • Klinicky významné (symptomatické) srdeční arytmie (např. setrvalá komorová tachykardie a klinicky významná AV blokáda druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru).
  • Syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo další rizikové faktory pro abnormalitu srdeční repolarizace, jak určí zkoušející
  • Zhoršená srdeční funkce, jako je korigovaný QTc > 450 ms pomocí korekce Fridericia na screeningovém EKG, jiné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze), známé strukturální abnormality v anamnéze (např. kardiomyopatie).

• Známé aktivní nebo nekontrolované infekce adekvátně nereagující na vhodnou léčbu.

  - HIV infekce nevylučuje účast ve studii, pokud je infekce účinně kontrolována léky, o kterých není známo, že interferují s metabolismem eltrombopagu nebo jsou metabolizovány cestami, o nichž je známo, že jsou eltrombopagem změněny. Virová nálož HIV RNA musí být v době zařazení nedetekovatelná a počet buněk CD4 musí být vyšší nebo roven 200/mikrolitr. Pacienti musí zůstat na antiretrovirové léčbě po celou dobu účasti ve studii a musí být pravidelně sledováni z hlediska suprese virové zátěže a počtu CD4 buněk. Pokud existuje podezření na lékové interakce mezi antiretrovirovými léky a eltrombopagem, musí je řešit kvalifikovaný klinický farmaceut nebo farmakolog a jakékoli změny antiretrovirové terapie musí být před zařazením schváleny po konzultaci s odborníkem na infekční onemocnění a/nebo HIV.

• Aktivní malignita nebo pravděpodobnost recidivy malignit do 12 měsíců
• Důkaz pro MDS nebo AML podle kritérií WHO.
• Pacienti, kteří dostali chemoterapeutickou léčbu nebo jiná specifická antineoplastická léčiva nebo radiační terapii do 6 měsíců od vstupu do studie
• Kojící nebo těhotné ženy (pozitivní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (b-hCG) v séru nebo moči) při screeningu nebo před podáním dávky v den 1.

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 30 dnů po poslední dávce eltrompobagu. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
  • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly více než 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem vhodným pro věk (např. obecně 40-59 let), vazomotorické symptomy v anamnéze (např. návaly horka) bez jiného lékařského odůvodnění nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie by měla být žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět, pouze v případě, že je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů.

    • Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání hodnocené léčby a po dobu 30 dnů po ukončení studijní léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vasektomii a také při styku s mužským partnerem, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Anamnéza tromboembolických příhod jiných než trombózy související s katetrem
• Aktivní zneužívání alkoholu/drog
• Není schopen porozumět výzkumné povaze studie nebo dát informovaný souhlas a nemá zákonně oprávněného zástupce nebo náhradníka, který by mohl poskytnout informovaný souhlas
• Nelze užít zkoušený lék
• Souběžná účast ve zkoumané studii během 30 dnů před zařazením nebo během 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší. Poznámka: paralelní zápis do registru onemocnění je povolen.