用于心脏康复的高蛋白地中海饮食和抵抗运动：一项随机对照试验 (PRiMER)

背景 在英国，心血管疾病 (CVD) 是每年 4 例死亡中的 1 例（>150,000 人），其中冠心病 (CHD) 是最常见的类型 [1]。 除了生命损失外，CVD 的经济成本也相当可观； 2015 年，英国仅 CVD 的医疗保健就达到 109 亿英镑，另外还有 77 亿英镑因生产力损失而在经济中损失 [2]。

CHD 导致的死亡率最近有所下降，部分原因是心脏康复 (CR) 的提供增加，这是一种基于运动训练以改善心脏功能的治疗方法，以及有关戒烟、饮食改变和减肥的建议 [3]。

基本原理 大多数关于 CR 益处的证据都检验了运动与 CV 发病率和死亡率之间的联系 [4]；然而，有相当多的证据表明，通过不同的饮食策略可以改善心血管风险指标 [5]。 尤其重要的是，关于 CVD 一级和二级预防的研究结果表明，基于地中海饮食的方法最适合治疗这些患者 [6-13]。

肥胖，尤其是内脏肥胖，与心脏代谢 (CM) 风险标志物（例如，高胆固醇和甘油三酯水平、HbA1c 等）有关 [14-16]，然而，“肥胖悖论”似乎存在于心脏病人群，死亡率增加与低体重指数 (BMI) 有关 [17, 18]。 然而，低瘦体重 (LBM) 可能是这种现象的驱动因素，原因是肌肉减少症，一种与衰老相关的 LBM 进行性损失 [19]。 同时具有低 LBM 和腹部体脂分布（称为肌肉减少性肥胖 (SO)）的患者患 CVD 的风险更大，在 CR 时加重 [20-23]。 因此，增加相对 LBM 含量，而不是简单地促进体重减轻，可能是 CR 患者的适当目标。

维持或增加 LBM 的一个特殊障碍是老年人存在合成代谢抵抗，这可能导致肌肉蛋白质合成 (MPS) 对运动和摄入目前推荐的蛋白质摄入量的反应降低 [24]。 高于目前推荐水平 (1.0-1.5 g/kg/BW) [25] 的蛋白质摄入量与足够强度的阻力训练 [26] 相结合可以克服这种合成代谢阻力并对肌肉质量产生积极影响，最终导致身体成分的更大改善，当伴随通过减少全身脂肪量 [27]。

研究问题 研究人员旨在确定 CR 人群中肌肉减少性肥胖的患病率，以及这种身体成分与心脏代谢健康标志物的关系。 由于没有对 SO 的共识定义，将研究多种定义及其与 CM 风险标记的关系。

研究人员旨在调查高蛋白地中海式饮食和阻力运动在多大程度上可以增加 LBM。 此外，研究人员将确定上述干预措施是否能改善心脏代谢健康的指标。

因此，研究人员将与嵌入式试点一起进行可行性研究，以获得有关拟议干预措施的实际和临床考虑因素以及成本效益的初步数据，为增加瘦体重和改善心脏代谢风险标志物的适当功效的随机对照试验做准备SO患者。

研究设计以及数据收集和数据分析的方法 一项单中心、2x2 析因、随机、开放标签对照试验。

随机化和设盲所有参与者将由博士生通过计算机随机化分配到他们的组。 由于干预的性质，盲法是不可能的。

干预 大约 40 名患者将被要求参加为期 12 周的饮食和运动干预。 此阶段的参与者将被分配到两个组中的一个：1）标准 CR； 2) 高蛋白、更健康的饮食加上抗阻运动。

个性化饮食建议：如果分配给第 2 组，研究人员将要求参与者改变他们的饮食以适应高蛋白、地中海式饮食。 研究表明，地中海式饮食可以降低心血管风险，尽管这种饮食有不同的版本，但它们都有一个共同点：

• 多吃水果和蔬菜，
• 减少商业糕点，并用全麦（全麦面包、米饭和面食）代替精制碳水化合物食品（白面包、白米饭、白面食），
• 用橄榄油代替黄油和人造黄油作为主要烹饪脂肪，
• 减少肥肉并代之以瘦肉、鱼和豆类（豌豆、豆类、扁豆），以及高蛋白、低脂肪食物，例如低脂乳制品（参与者将获得 2 种高蛋白乳制品以每天吃）。

参与者将获得个性化的指导，以帮助他们在社区 CR 中心以会议的形式遵循新的饮食以及指南和食谱指南。 目标是对他们目前的饮食习惯进行小而简单的改变，这样饮食就会很容易遵循。 所有包含的食物都将在当地超市（将提供导购）中负担得起且容易找到，调查人员将提供准备食物的建议和食谱。

如果分配到第 1 组，参与者将被要求遵循 CR 第 3 阶段给出的饮食建议。

阻力运动：如果分配到第 2 组，参与者将被要求进行阻力运动。 这涉及旨在增强肌肉力量的重量或重量机器。 合格的教练（BACPR 心脏康复认证）将在参与者进行当前第 3 阶段心脏康复的社区中心向他们展示如何进行锻炼。 所有锻炼都被认为对心脏康复患者是安全的，如果他们需要帮助，所有锻炼课程都会有一名教练。 参与者将被要求每周参加 3 节课，每节课预计持续约 45 分钟。

如果分配到第 1 组，参与者将被要求继续他们在 CR 的第 3 阶段使用过的标准有氧运动（跑步机、划船机、椭圆机）。 这也需要每周 3 节课。

随后的访问

所有参与者都必须参加利物浦约翰摩尔斯大学的两次约会。 第一次访问将在干预开始之前进行，第二次访问将在干预完成后立即进行。 访问预计将持续 45-60 分钟，包括：

基线和终点评估

由博士生在 LJMU Byrom St 校区 (L3 3AF) 进行。 访问预计持续 30 分钟，包括：

i) 评估身体成分。 这将通过三种不同的方式完成。

• 首先，研究人员将使用测距仪测量参与者的身高，并使用卷尺测量腰围。
• 其次，研究人员将使用生物电阻抗分析量表来测量瘦体重、全身脂肪量和内脏脂肪量。
• 第三，研究人员将进行 15-20 分钟的 DXA（双能 X 射线吸收测定法）扫描，这使我们能够创建瘦体重和脂肪量分布的图像。

ii) 量血压 • 按照标准方案，参与者将被要求在调查人员量血压前静坐 5 分钟；调查人员将测量三次以确保读数准确。

iii) 静脉血样

• 调查人员将采集大约8 茶匙的血液。 参与者需要在预约前至少禁食 12 小时（尽管鼓励饮水），否则可能会影响测试结果。

iv) 食物日记（在实验室预约之前）

• 在第二次和第三次实验室访问之前，参与者将获得一份为期三天的食物日记模板，他们需要在实验室预约前一周完成该模板（三个工作日加上一个周末或节日，尽可能不连续), 并在访问当天早上带上。 将在前一天联系参与者，提醒他们他们的约会以及他们必须携带的东西。

  (v) 地中海饮食评分

• 参与者将填写一份包含 13 个问题的简短调查问卷，内容涉及他们摄入某些食物的频率

(vi) 肌肉减少症生活质量问卷 • 参与者将填写一份关于肌肉减少症当前对其生活质量的影响的简短问卷

vii) 握力测试

• 将使用尽可能用力挤压的设备（握力测力计）进行测试。 调查人员将这样做三次以确保读数准确。

研究地点 这是一项单中心研究，所有数据收集均在 LJMU、Byrom St. 校区进行。 所有练习都将在参与者社区 CR 中心进行，由经过培训的社区 CR 计划成员监督。

统计和分析 横断面研究：从身体成分分析的结果来看，试点研究的普遍性：将通过混合模型方差分析对干预组之间的所有结果测量进行比较，以说明受试者间（治疗之间的差异) 和主体内（基线和终点之间的差异）变异性。 由于不会对该组件进行样本量计算，因此对结果的解释将主要是描述性的，并侧重于参数估计的置信限度。

统计显着性将设置为 p<0.05，所有分析将使用 IBM SPSS Statistics v25（SPSS Inc.，Chicago，IL）进行。

参与者招募研究参与者将从利物浦心胸医院心脏康复科招募参与者。 干预试验的参与者最近完成了 3 期 CR，被认为心脏稳定，并且愿意参加 4 期 CR（终生活动）。 参与者的最低年龄限制为 40 岁

可行性研究的样本量已任意保持较小（每个干预组 20 名参与者），以便在开发成完全有力的随机对照试验之前轻松招募和管理参与者。

招募技术 LHCH 的临床护理团队成员将与参与者接触，他们将邀请他们参与并确认他们愿意与研究团队联系以获取更多信息。 详情请参阅 6.5。

参与者身份 合格的参与者将从最近转诊至心脏康复中心（利物浦心脏与胸科医院心脏康复中心）的患者中招募，研究人员将在此处开始研究。 与 LHCH 心脏康复中心合作，符合条件的参与者将首先由临床护理团队确定。

诺斯利社区心血管服务团队的成员将接触符合条件的参与者，该团队是利物浦心脏与胸科医院心脏康复部门的一部分。 参与者将被告知该研究并提供参与信息表，并要求在 24 小时后回复他们的兴趣。 然后，博士生将与他们联系。

筛选和资格评估 初步筛选将通过与 LHCH 的 CR 团队推荐的潜在参与者进行初步电话交谈来进行。

知情同意 在执行任何研究特定程序之前，参与者必须亲自签署最新批准版本的知情同意书并注明日期。

将向参与者提供参与者信息和知情同意书的书面和口头版本，其中详细说明不少于：研究的确切性质；参与者将涉及什么；议定书的影响和限制；参与的已知副作用和任何风险。 将明确指出，参与者可以在不影响未来护理、不影响其合法权利的情况下，随时以任何理由退出研究，并且没有义务给出退出的理由。

参与者将被允许尽可能多的时间考虑信息，并有机会询问研究者、他们的 GP 或其他独立方以决定他们是否将参与研究。 书面知情同意书将通过参与者签名和提供并获得知情同意书的人的签名日期获得。 获得同意的人必须具有适当的资格和经验，并且已获得首席/首席调查员的授权。 签署的知情同意书的副本将提供给参与者。 原始签名表格将保留在研究地点。

参与者中止/退出研究

每个参与者都有权随时退出研究。 此外，如果研究者认为出于任何原因有必要，研究者可以随时终止参与者的研究，包括：

• 怀孕
• 不合格（在研究期间出现或回顾性地在筛选时被忽视）
• 重大协议偏差
• 严重不遵守治疗方案或研究要求
• 撤回同意
• 失去跟进

如果参与者希望退出研究，他们的匿名数据将保留 10 年。 如果他们在完成干预后出于不影响研究结果的原因退出，他们的数据仍可能包含在分析中。 如果参与者希望从研究中删除他们的数据，他们可以联系我们并提出要求。

如果有足够的时间和资源，可以更换退出的参与者。

研究人员（以及参与者，如果自愿提供此信息）退出的原因将记录在研究文件中。

数据管理 数据访问权 研究团队、申办方和主办机构的授权代表将获得直接访问权，以监控和/或审核研究，以确保符合法规。

数据记录和记录保存作为研究的一部分提供的信息将被匿名化。 调查人员将使用代码来标记、追踪和识别样本、记录和问卷；调查人员绝不会使用任何可以识别参与者身份的个人数据，例如姓名、姓名缩写或出生日期。

包含个人数据（如同意书或联系方式）的文件将存储在利物浦约翰摩尔斯大学受密码保护的计算机和上锁的文件柜中，仅供研究团队访问。 他们将在研究完成后销毁，除非他们想要最终研究结果的副本；在这种情况下，调查人员将保留他们的姓名、电话号码和电子邮件地址，以便调查人员以后可以联系他们。 结果应在研究完成后大约 1 年可用；参与者的个人数据随后将被删除。

研究数据将使用代码作为标识符存储在数据库中，绝不会存储个人数据，并且它们将保存在受密码保护的计算机中，只有研究团队才能访问。 样品将被登记到数据库中并收到实验室代码，只有参与研究的人员才能访问。 所有数据和样本将在 10 年后销毁。

参与者的姓名绝不会在任何结果和调查结果的交流中公布。

样品处理

血液样本将根据英国现行法规和良好研究规范规则（2004 年人体组织法）进行处理和储存，最多可保存 10 年。 简而言之，血液样本将在采集后立即进行处理，血清将储存在利物浦约翰摩尔斯大学拜罗姆街校区生命科学大楼的安全冰箱中。 所有样本将以伪匿名方式存储；这意味着所有可识别信息都将被删除并替换为代码，以允许研究团队追踪样本并将其与其他测量值（体重、肌肉质量测量值等）相匹配。 所有参与者完成干预后，将对样本进行分析。 一旦指定的储存期结束，所有样品将按照英国现行法规进行处置。

伦理和监管方面的考虑 赫尔辛基宣言 研究者将确保本研究按照赫尔辛基宣言和相关法规的原则进行

风险评估和管理 参与者将通过 DXA 扫描仪进行扫描，这将涉及使用小剂量的电离辐射，尽管与标准 X 射线和 CT 扫描等其他医学成像技术相比，这是最小剂量。 DXA 扫描大约等于 2 微西弗 (μSv)；相比之下，胸部 X 光检查为 20 微西弗，CT 扫描为 10,000 微西弗。 它也少于一次横贯大陆的飞行 (40 μSv) 和一天的自然本底辐射 (8 μSv)。

在初始筛选和招募期间，以及在扫描开始前检查强制排除标准的扫描期间，将非常小心地确保不允许弱势群体（例如孕妇）参与。

该研究将每个参与者的参与限制为 3 次扫描，如果他们选择参与，他们将被充分告知他们将面临的风险。 辐射暴露非常低，无需屏蔽房间或进行扫描的人员；因此，参与者的预期风险可以忽略不计。

参与者被要求参与一项以体重和成分为中心的研究，这可能是一个非常敏感的主题。 由于参与者将自愿成为研究的志愿者，因此预计只有对这个问题感到满意的人才会参与。 此外，参与者可以请求由同一性别的研究团队成员进行生物阻抗和人体测量。 他们还可以要求在手术过程中有一名监护人在场。 测量时将确保隐私和机密，所有数据在收集和存储时将匿名。

此外，将提醒参与者，他们可以随时退出并退出该情境（和研究）。

对于 DXA 扫描、问卷调查和人体测量，预计不会对选择参与此项目的人造成重大不便，因为他们的时间参与最少，每次访问仅需 45 分钟，调查人员将尽力而为使他们的访问时间适应他们的偏好和可用性（在研究要求的范围内）。

在寻求同意的同时，将让参与者了解饮食干预的要求，预计那些对这种饮食变化感到满意的人将参与其中。 饮食干预将不会使用难以采购的原料，并将根据参与者的口味量身定制。 在协议开始时，将向参与者提供各种食谱和食物替代品。 该方案的高蛋白饮食只会对肾功能不全的人产生潜在危害，因此这是研究排除标准之一。 参与者还将收到博士生关于他们遵守情况的定期联系。

在征求同意的同时，将让参与者了解运动干预的要求，预计那些对身体活动的这种变化感到满意的人将参与其中。 作为 NHS 心脏康复的一部分，所有参与者都将接受运动耐量测试，并将获准参加运动方案。 他们还将从接受过心脏康复运动培训的合作者那里获得有关如何安全完成运动方案的指导。

参与者的参与及其数据将保密，问卷、表格或 DXA 扫描中不会出现任何个人身份数据。 可以识别参与者的唯一代码将保存在只能由研究团队访问的安全系统中。 因此，预计不会存在违反机密性的重大风险。

如果参与者披露的信息表明存在对自己或他人造成潜在伤害的风险，将联系适当的机构（LHCH、患者的全科医生、警察等）。

参与者保密数据保管人将是博士生。 所有研究人员和研究中心工作人员都必须遵守有关个人信息收集、存储、处理和披露的数据保护法规的要求，并将坚持该法案的核心原则。

作为研究的一部分提供的信息将被匿名化。 调查人员将使用代码来标记、追踪和识别样本、记录和问卷；调查人员绝不会使用任何可以识别参与者身份的个人数据，例如姓名、姓名缩写或出生日期。

包含个人数据（如同意书或联系方式）的文件将存储在利物浦约翰摩尔斯大学受密码保护的计算机和上锁的文件柜中，仅供研究团队访问。 它们将在研究完成后销毁，除非参与者想要最终研究结果的副本；在这种情况下，调查人员将保留他们的姓名、电话号码和电子邮件地址，以便调查人员稍后可以联系他们。 然后他们的个人数据将被删除

研究数据将使用代码作为标识符存储在数据库中，绝不会存储个人数据，并且它们将保存在受密码保护的计算机中，只有研究团队才能访问。 样品将被登记到数据库中并收到实验室代码，只有参与研究的人员才能访问。 所有数据和样本将在 10 年后销毁。

参与者的姓名绝不会在任何结果和调查结果的交流中公布。

费用和福利参与者将不会报销在参与研究期间产生的旅行费用

在试验期间，每天将向高蛋白饮食组的参与者提供 2 份高蛋白酸奶。

本研究中选择的饮食和运动已被证明具有许多好处：

• 高蛋白食物可能会增加饭后的饱腹感，减少饥饿感。
• 这也可能导致较低的卡路里摄入量和随之而来的潜在体重减轻。
• 这可能会导致脂肪量减少，从而改善身体成分。
• 肌肉可能会生长并变得更强壮，这意味着日常活动会感觉更轻松。
• 由于更健康的肌肉有助于控制血糖，血糖水平可能会提高。
• 血液中的胆固醇和脂肪可能会改善，从而降低进一步发生心脏事件的风险。

其他伦理考虑 万一发现任何异常或任何具有临床意义的事件，这些发现将由临床专家进行检查。 如果专家认为异常在医学上很重要，他们将与参与者讨论其影响并在必要时安排进一步调查。 除非医生认为该发现对他们当前或未来的健康有明确影响，否则不会通知参与者。 重要的是要注意收集的数据不是用于诊断目的，因此数据不能代替临床预约。 相反，这些数据仅用于研究目的。

研究伦理委员会 (REC) 和其他监管审查和报告

• 在研究开始之前，将从英国卫生部研究伦理服务 NHS REC 寻求对研究方案、知情同意书和其他相关文件的有利意见，例如 广告
• 在提交给道德上批准该研究的 REC 和任何其他监管机构之前，将获得 LJMU REG（和共同赞助商）对研究的任何修改或状态更改的批准
• 所有信件将被保留。
• 协议、知情同意书、参与者信息表和任何拟议的广告材料将提交给 HRA 以获得书面批准。
• 年度进展报告将在 NHS REC 赞成意见周年纪念日提交给给予赞成意见的 NHS REC、HRA (hra.approval@nhs.net) 和赞助商 (Sponsor@ljmu.ac.uk)，并且每年此后，直到研究结束声明已提交给给出赞成意见的 NHS REC、HRA 和赞助商
• 研究结束后，研究结束声明（研究结束后 90 天内）和研究结束报告（研究结束后 12 个月内）将提交给给出赞成意见的 NHS REC和 LJMU REG (sponsor@ljmu.ac.uk)
• 年度进展报告将在 HRA 批准周年纪念日提交给给予赞成意见的 NHS REC 和赞助商 (Sponsor@ljmu.ac.uk)，此后每年一次，直到研究结束声明已提交给 NHS REC给出了赞成意见和赞助商。
• 研究结束后，研究结束声明（研究结束后 90 天内）和研究结束报告（研究结束后 12 个月内）将提交给给出赞成意见的 NHS REC和 LJMU REG (sponsor@ljmu.ac.uk)
• 研究的提前终止或暂停将在 15 天内报告给所有相关审查机构和赞助商 (sponsor@ljmu.ac.uk)。

科学评论

研究方案经历了科学审查的连续阶段：

1. 它首先被审查并批准在跨院系博士资助计划下获得支持。 审查提案的小组由利物浦约翰摩尔斯大学理学院、教育学院、健康与社区学院以及健康研究所的工作人员组成。
2. 该研究随后得到了利物浦心胸医院服务用户研究努力 (SURE) 小组的审查和批准。
3. 最后，我们的研究方案在利物浦心脏和胸部医院的研究与创新委员会上提交并获得批准。

所有不同阶段的审查均由内部（来自 LJMU）和外部（LHCH）的独立审查员进行，符合 4 级研究的要求。

协议遵守情况 将通过博士生每周与每位参与者通电话来监控协议遵守情况。 这也将是参与者告知博士生他们经历过的任何不良事件的机会。

意外的协议偏差随时可能发生。 他们将被充分记录在相关表格中，并立即报告给首席研究员和发起人。

发现经常出现的偏离协议的行为是不可接受的，需要立即采取行动，并且可能被归类为严重违规行为。

如果研究者认为出于任何原因有必要，研究者可以随时终止参与者的研究。 此类事件将在个体参与者研究日志中详细说明

合同和协议 标准的非商业模式协议 (mNCA) 将与 Liverpool Heart & Chest Hospital 协商

将为将在 NHS 内进行研究的博士生申请研究护照（访问信）。

研究结束的定义 研究结束是指完成样品分析的日期。

研究结束和存档 研究结束是最后一位参与者最后一次访问的日期。 将为每个参与者获得相关的同意书，允许存储样本和存档至少 10 年的数据。

访问最终研究数据集 目的：描述谁将有权访问最终数据集 博士生、所有主管和首席临床医生将有权访问完整数据集。 如果指导小组批准了描述他们计划的正式请求，则该研究将允许现场调查人员访问完整的数据集。 任何二次分析只会在参与者同意的情况下进行。 所有患者文件都将反映未来在研究中使用的数据。