CA-4948 作为单一疗法和与阿扎胞苷或维奈托克联合用于 AML 或 MDS 患者的剂量递增/扩展试验
TakeAim 白血病：一项 1/2A 期开放标签剂量递增和扩展研究，口服 CA-4948 作为急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者的单一疗法，并与阿扎胞苷或 Venetoclax 联合使用
这是一项针对成人急性髓性白血病 (AML) 或高危骨髓增生异常综合征的口服 emavusertib (CA-4948) 单药治疗和联合阿扎胞苷或维奈托克的多中心、开放标签、1/2a 期剂量递增和扩展研究（材料数据表）。
- R/R AML 伴 FLT3 突变，R/R 包括 FLT3 抑制剂
- 伴有 SF3B1 或 U2AF1 切片体突变的 R/R AML
- 具有 SF3B1 或 U2AF1 剪接体突变的 R/R hrMDS；骨髓母细胞计数 >/= 8%；不适合强化化疗
- 预处理次数：1或2
研究概览
详细说明
该研究第 1 阶段的主要目标是根据安全性和耐受性确定 emavusertib 单药治疗 AML、中高风险、高风险 MDS 患者的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)，剂量限制性毒性 (DLT) 和药代动力学 (PK)/药效学 (PD) 结果。
1b 期研究的主要目标是确定 emavusertib 联合阿扎胞苷 (AZA) 治疗初治 hrMDS 患者或联合维奈托克 (VEN) 治疗复发/难治性 (R/R) AML 患者的 MTD 和 RP2D基于安全性和耐受性、DLT 和 PK 以及药效学发现的一线治疗后的高风险骨髓增生异常综合征（hrMDS）。
该研究（emavusertib 单一疗法扩展）2a 期的主要目标是评估 R/R FLT-3 AML、具有 SF3B1 或 U2AF1 和 R 切片体突变的 R/R AML 患者的完全缓解 (CR) 和缓解持续时间/R hrMDS 与 SF3B1 或 U2AF1 的 sliceosome 突变，并评估耐受性和长期安全性。
Emavusertib 被配制成每天两次口服给药的片剂。 每个治疗周期将持续 28 天，并在没有毒性的情况下重复进行。 耐受 emavusertib 的患者可继续接受 emavusertib，直至疾病进展、无法耐受的毒性、退出试验或研究终止。
emavusertib 的起始剂量水平为 200 mg，每天两次 (BID)，这被确定为安全的，能够达到相关的药物暴露水平，并在正在进行的研究中证明了生物活性和临床疗效的迹象（研究 CA-4948- 101). 对于第 1 阶段，emavusertib 每天服用一次，持续 28 天，周期为 28 天。 对于 1b 期，emavusertib 在 28 天的周期中每天服用 21 天。
Venetoclax 将按照产品标签每天同一时间口服 100 毫克（第 1 天），并在 28 天周期的 21 天内增加 3 天至 400 毫克。 第二个和后续周期从目标剂量水平开始。
从第 1 天开始，按照当地处方信息。
在每个 1/1b 期队列中，三名 AML 或 MDS 患者将以指定剂量入组。 如果前 3 名患者在第一个周期内均未经历 DLT，则患者可能会被纳入下一个更高的剂量水平。 如果前 3 名患者中有 1 名患者出现 DLT，则剂量水平可能会因另外 3 名患者而扩大。 如果前 6 名患者中有 2 名或 3 名患者经历了 DLT，这将被视为 DLT 率高于 MTD（> 33%），并且额外的入组将以较低的剂量水平进行。 任何导致剂量减少或停药的不良反应都被视为 DLT，除非不良反应明确且仅与疾病相关。
RP2D 将由临床安全委员会 (CSC) 与申办方协商确定，考虑安全性、耐受性、生物活性、药代动力学和试验人群初步疗效的所有方面。 RP2D 的目的是提供一个剂量和时间表，以最大限度地提高临床获益的机会，同时最大限度地降低毒性风险。 RP2D 可能低于 MTD。 CSC 可能会要求在任何先前探索的剂量水平下招募额外的患者，以便做出适当的 RP2D 或 MTD 确定。
一旦确定来自第 1 阶段剂量递增阶段的 RP2D，扩展阶段将开始。 将有 3 个队列，患者将根据基线疾病分配到每个队列：
- R/R AML with FLT3 mutations, R/R including a FLT3 inhibitor
- 具有 SF3B1 或 U2AF1 剪接体突变的 R/R AML
- 具有 SF3B1 或 U2AF1 剪接体突变的 R/R hrMDS；骨髓母细胞计数 >/= 8%；不适合强化化疗
- 预处理次数：1或2
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Beersheba、以色列、84100
- Soroka University MC
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Holon、以色列、5822012
- Edith Wolfson Medical Center
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Jerusalem、以色列、9112001
- Hadassah University MC
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Düsseldorf、德国、40479
- Marien Hospital Dusseldorf; Klinik fur Onkologie und Hamatologie, Palliativmedizin
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Hamburg、德国、20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
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Leipzig、德国、04103
- Universitatsklinikum Leipzig; Medizinische Klinik und Poliklinik I
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München、德国、81675
- Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
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Münster、德国、48149
- Universitätsklinikum Münster
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Cuneo、意大利
- Azienda Ospedaliera Santa Croce E Carle
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Meldola、意大利
- Instituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori"
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Prague、捷克语、12 808
- Vseobecna fakultni nemocnice v Praze
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Nice、法国、6200
- Service d'hématologie clinique CHU de Nice
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Paris、法国、75475
- APHP - Hopital Saint Louis
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Paris、法国、75012
- APHP - Sorbonne Universite
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Gdansk、波兰、80-214
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Osrodek Badan Klinicznych Wczesnych Faz
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Krakow、波兰、31 501
- University Hospital in Krakow
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33612
- Moffitt Cancer Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Winship Cancer Institute
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University Of Chicago Medical Center
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern Memorial Hospital
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana Farber Cancer Institute
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48201
- Karmanos Cancer Institute
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Nebraska
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Omaha、Nebraska、美国、68130
- Oncology Hematology West, Pc Dba Nebraska Cancer Specialists
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New York
-
Rochester、New York、美国、14642
- University of Rochester Medical Center
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The Bronx、New York、美国、10461
- Albert Einstein Medical College
-
-
North Carolina
-
Winston-Salem、North Carolina、美国、27103
- Novant Health Hematology - Forsyth
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- The Ohio State University Wexner Medical Center - James Cancer Hospital
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
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Barcelona、西班牙
- Hospital de la Santa Creu I Sant Pau (Neuvo Hospital)
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Madrid、西班牙
- MD Anderson Cancer Center Madrid
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Madrid、西班牙、28006
- Hospital Universitaro del a Princesa
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Seville、西班牙
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- ≥18岁的男性和女性
- 至少3个月的预期寿命
- ≤1 的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态
基于细胞形态学确诊的MDS或AML具有以下特征。
1 期剂量递增（单一疗法）
• 至少一种标准治疗（可能包括化学疗法、再诱导疗法或干细胞移植）失败后的AML（原发性或继发性，包括与治疗相关的）。
或者
• 在至少 2 至 3 个周期的高甲基化剂 (HMA) 或早期进展证据后被认为耐药/难治的高风险 R/R MDS
1b 期（联合治疗）双臂：emavusertib + AZA
患者：
- 国际预后评分系统修订版 (IPSS-R) 高、高危骨髓增生异常综合征 (hrMDS)
- 不适合强化化疗
双臂：emavusertib + Venetoclax
患者：
• R/R AML 或 hrMDS，一线治疗后
2a 期剂量扩展（单一疗法）
患者：
- R/R AML with FLT3 mutations, R/R including a FLT3 inhibitor
- 具有 SF3B1 或 U2AF1 剪接体突变的 R/R AML
- 具有 SF3B1 或 U2AF1 剪接体突变的 R/R hrMDS；骨髓母细胞计数 >/= 8%；不适合强化化疗
- 预处理次数：1 或 2
- 筛选时可接受的器官功能
- 吞咽和保留口服药物的能力
- 育龄妇女血清妊娠试验阴性
- 有生育能力的女性和与有生育能力的女性合作的男性必须同意在研究期间和最后一剂 emavusertib 后的 90 天内使用高效避孕方法
- 愿意并能够提供书面知情同意并遵守试验要求
- 能够进行连续的骨髓取样和外周血取样
排除标准：
- 诊断为急性早幼粒细胞白血病（APL，M3）
- 已知患有活动性中枢神经系统 (CNS) 白血病
- 首次服用 emavusertib 后 60 天内接受过同种异体造血干细胞移植 (Allo-HSCT)，或有临床意义的移植物抗宿主病 (GVHD)，需要在开始服用 emavusertib 之前持续上调免疫抑制药物
- 慢性粒细胞白血病 (CML)
- 在开始使用 emavusertib 前 14 天内接受过任何既往全身抗癌治疗，例如化疗、免疫调节药物治疗等。 允许局部放疗或手术切除皮肤癌。
- 在 emavusertib 开始前的 28 天或 5 个半衰期内使用任何研究药物，以较短者为准
- 先前抗癌治疗引起的急性或慢性毒性的存在，但在 emavusertib 开始前 7 天内脱发未消退至 ≤1 级
- 已知对 emavusertib 制剂的任何成分过敏或超敏反应
- 从开始使用 emavusertib 起 <28 天的大手术，诊断性手术除外；小手术 <14 天从 emavusertib 开始
- 已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏，如标签所述（仅限 1b 期）
- 活动性晚期恶性实体瘤患者
- 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性或患有获得性免疫缺陷综合症相关疾病
- 乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 阳性或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染在 emavusertib 开始前 <6 个月，除非病毒载量检测不到，或 HCV 伴有肝硬化
- 不受控制或严重的心血管疾病
- 可能干扰 emavusertib 的吞咽、口服吸收或耐受性的胃肠道疾病或病症
- 其他侵袭性恶性肿瘤的病史，除非以治愈为目的进行明确治疗，前提是主治医师认为其复发风险较低
- 怀孕或哺乳期
- 不受控制的全身性真菌、细菌、病毒或其他感染
- 可能增加参与试验或 emavusertib 给药风险的任何其他严重、急性或慢性医学、精神或社会状况，或实验室异常
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：Emavusertib (CA-4948) 剂量递增
患者每日 BID 接受 emavusertib 单药治疗。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
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Emavusertib 被配制成用于口服给药的片剂，用于 28 天周期中的 21 天（第 1-21 天）的 BID 给药。
其他名称：
Emavusertib 被配制为口服片剂，以连续 28 天的周期 BID 给药。
Emavusertib 是一种新型白细胞介素 1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 小分子抑制剂。
IRAK4 激酶在 Toll 样受体 (TLR) 和白细胞介素 1 受体 (IL-1R) 信号通路中发挥重要作用，这些通路在非霍奇金淋巴瘤和 AML/MDS 恶性肿瘤中经常失调。
其他名称：
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实验性的：Emavusertib 单药治疗剂量扩大
一旦确定了第一阶段剂量递增阶段的 RP2D，扩展阶段将开始。
将有 3 个队列，患者将根据基线疾病分配到每个队列。
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Emavusertib 被配制成用于口服给药的片剂，用于 28 天周期中的 21 天（第 1-21 天）的 BID 给药。
其他名称：
Emavusertib 被配制为口服片剂，以连续 28 天的周期 BID 给药。
Emavusertib 是一种新型白细胞介素 1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 小分子抑制剂。
IRAK4 激酶在 Toll 样受体 (TLR) 和白细胞介素 1 受体 (IL-1R) 信号通路中发挥重要作用，这些通路在非霍奇金淋巴瘤和 AML/MDS 恶性肿瘤中经常失调。
其他名称：
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实验性的：Emavusertib剂量升级 + venetoclax
Emavusertib的起始剂量将为200 mg出价28天周期的21天。
预期的Emavusertib剂量将为200和300 mg出价。
Venetoclax每天同时以100 mg口服（第1天）以100 mg口服（第1天）给药，而28天周期的21天，速度超过3天至400毫克。
第二和随后的周期从目标剂量水平开始。
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Emavusertib 被配制成用于口服给药的片剂，用于 28 天周期中的 21 天（第 1-21 天）的 BID 给药。
其他名称：
Emavusertib 被配制为口服片剂，以连续 28 天的周期 BID 给药。
Emavusertib 是一种新型白细胞介素 1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 小分子抑制剂。
IRAK4 激酶在 Toll 样受体 (TLR) 和白细胞介素 1 受体 (IL-1R) 信号通路中发挥重要作用，这些通路在非霍奇金淋巴瘤和 AML/MDS 恶性肿瘤中经常失调。
其他名称：
Ventoclax是B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。 Venetoclax每天同时以100 mg口服（第1天）以100 mg口服（第1天）给药，而28天周期的21天，速度超过3天至400毫克。 第二和随后的周期从目标剂量水平开始。 这项研究的部门已被关闭以入学。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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确定 emavusertib (CA-4948) 单一疗法（第 1 阶段）的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：28天
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存在的最高剂量
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28天
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确定 emavusertib 单一疗法（第 1 阶段）的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)
大体时间：24个月
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RP2D 将由临床安全委员会 (CSC) 与申办方协商确定，考虑安全性、耐受性、生物活性、药代动力学和试验人群初步疗效的所有方面。
RP2D 的目的是提供一个剂量和时间表，以最大限度地提高临床获益的机会，同时最大限度地降低毒性风险。
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24个月
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确定 emavusertib 联合维奈托克（1b 期）的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：28天
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存在的最高剂量
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28天
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确定 emavusertib 联合维奈托克（1b 期）的推荐 2 期剂量 (RP2D)
大体时间：24个月
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RP2D 将由临床安全委员会 (CSC) 与申办方协商确定，考虑安全性、耐受性、生物活性、药代动力学和试验人群初步疗效的所有方面。
RP2D 的目的是提供一个剂量和时间表，以最大限度地提高临床获益的机会，同时最大限度地降低毒性风险。
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24个月
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评估安全性（1b 阶段）
大体时间：24个月
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临床安全性评估，包括不良事件 (AE) 的频率
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24个月
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评估抗癌活性（2a 期 - AML 患者）
大体时间：24个月
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达到完全缓解 (CR) + 完全缓解且部分血液学恢复 (CRh) 的患者比例
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24个月
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评估抗癌活性（2a 期 - hrMDS 患者）
大体时间：24个月
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总体缓解率：达到 CR+ 部分缓解 (PR) 的患者比例
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24个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
评估临床反应（1 期和 1b 期）
大体时间：24个月
|
通过输血独立性评估
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24个月
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评估耐受性和长期安全性（2a 期）
大体时间：24个月
|
临床安全性评估，包括不良事件 (AE) 的频率
|
24个月
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评估临床反应（2a 期）
大体时间：24个月
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按反应持续时间 (DOR) 评估
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24个月
|
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评估临床反应（2a 期）
大体时间：24个月
|
按响应时间评估
|
24个月
|
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评估临床反应（2a 期）
大体时间：24个月
|
通过输血独立性评估
|
24个月
|
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评估临床反应（2a 期）
大体时间：24个月
|
通过总生存期 (OS) 评估
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24个月
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通过血浆浓度与时间曲线下面积 (AUC) [0-24]（第 1 期和第 1b 期）测量来表征 emavusertib 的药代动力学 (PK) 参数
大体时间：24个月
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0至24小时血浆浓度-时间曲线下面积
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24个月
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通过最大血浆浓度 (Cmax) 来表征 emavusertib 的药代动力学 (PK) 参数（第 1 期和第 1b 期）
大体时间：24个月
|
最大血浆浓度（Cmax）
|
24个月
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通过谷血浆浓度 (Cmin) 来表征 emavusertib 的药代动力学 (PK) 参数（第 1 期和第 1b 期）
大体时间：24个月
|
谷血浆浓度 (Cmin)
|
24个月
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通过达到最大血浆浓度的时间 (Tmax) 来表征 emavusertib 的药代动力学 (PK) 参数（阶段 1 和 1b）
大体时间：24个月
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达到最大血浆浓度的时间
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24个月
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通过从 0 到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC[INF]) 测量 emavusertib 的药代动力学 (PK) 参数（第 1 期和第 1b 期）
大体时间：24个月
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血浆浓度-时间曲线下面积从 0 到无穷大
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24个月
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通过血浆终末消除半衰期 (T 1/2) 来表征 emavusertib 的药代动力学 (PK) 参数（第 1 期和第 1b 期）
大体时间：24个月
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血浆终末消除半衰期 (T 1/2)
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24个月
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评估临床反应（1 期和 1b 期）
大体时间：24个月
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对于 AML：通过达到完全缓解 (CR) + 完全缓解且部分血液学恢复 (CRh) 的患者比例进行评估 根据达到完全缓解但不完全血液学恢复 (CRi) 或 CR 或 CRh 的患者比例进行评估 对于 hrMDS：总体缓解CR+部分缓解率（PR）
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24个月
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评估临床反应（2a 期）
大体时间：24个月
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对于 AML - 通过达到 CR 或 CRh 或 CRi 的患者比例进行评估；对于 hrMDS - 通过达到 CR 或 PR 或骨髓完全缓解 (mCR) 的患者比例进行评估
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24个月
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合作者和调查者
赞助
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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