Badanie zwiększania dawki/rozszerzenia dawki CA-4948 w monoterapii oraz w skojarzeniu z azacytydyną lub wenetoklaksem u pacjentów z AML lub MDS

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat
2. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

4. Potwierdzona diagnoza MDS lub AML na podstawie cytomorfologii z następującymi cechami.

   Zwiększanie dawki fazy 1 (monoterapia)

   • AML (pierwotna lub wtórna, w tym związana z leczeniem) po niepowodzeniu co najmniej 1 standardowego leczenia (może obejmować chemioterapię, terapię reindukcyjną lub przeszczep komórek macierzystych).

   LUB

   • R/R MDS wysokiego ryzyka, które są uważane za oporne/oporne po co najmniej 2 do 3 cyklach czynnika hipermetylującego (HMA) lub dowody wczesnej progresji

   Faza 1b (terapia skojarzona) Ramię dubletu: emavusertib + AZA

   Pacjenci:

   • z poprawionym International Prognostic Scoring System (IPSS-R) Zespół mielodysplastyczny wysokiego ryzyka (hrMDS)
   • nie kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii

   Ramię dubletu: emavusertib + Venetoklaks

   Pacjenci z:

   • R/R AML lub hrMDS, po terapii pierwszego rzutu

   Faza 2a Rozszerzenie dawki (monoterapia)

   Pacjenci z:

   • R/R AML z mutacjami FLT3, R/R z inhibitorem FLT3
   • R/R AML z mutacjami spliceosomu SF3B1 lub U2AF1
   • R/R hrMDS z mutacjami spliceosomu SF3B1 lub U2AF1; liczba blastów w szpiku kostnym >/= 8%; nie kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii
   • Liczba zabiegów wstępnych: 1 lub 2
5. Akceptowalna funkcja narządów podczas badania przesiewowego
6. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
7. Ujemny test ciążowy z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym
8. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni pozostający w związku z kobietą w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w czasie trwania badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki emawuserytybu
9. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i spełnienia wymagań badania
10. Możliwość poddania się seryjnemu pobieraniu próbek szpiku kostnego i pobierania próbek krwi obwodowej

Kryteria wyłączenia:

1. Zdiagnozowano ostrą białaczkę promielocytową (APL, M3)
2. Ma rozpoznaną czynną białaczkę ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
3. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (Allo-HSCT) w ciągu 60 dni od podania pierwszej dawki emavusertib lub klinicznie istotna choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) wymagająca stałego zwiększania dawki leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem emavusertib
4. Przewlekła białaczka szpikowa (CML)
5. Jakiekolwiek wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia, terapia lekami immunomodulującymi itp., zastosowane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia emawusertybem. Dozwolona miejscowa radioterapia lub chirurgiczna resekcja raka skóry.
6. Stosowanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem emavusertib
7. Obecność ostrej lub przewlekłej toksyczności wynikającej z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, które nie ustąpiło do stopnia ≤1 w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia emawuserytem
8. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu emawusertybu
9. Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż zabieg diagnostyczny, <28 dni od rozpoczęcia leczenia emawusertybem; drobny zabieg chirurgiczny <14 dni od rozpoczęcia leczenia emavusertibem
10. Znana nadwrażliwość na azacytydynę lub mannitol, jak podano na etykiecie (tylko faza 1b)
11. Pacjenci z aktywnymi zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi
12. Wiadomo, że jest nosicielem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub ma chorobę związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności
13. Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) z dodatnim DNA lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) <6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia emawusertybem, chyba że miano wirusa jest niewykrywalne lub zakażenie HCV z marskością wątroby
14. Niekontrolowana lub ciężka choroba układu krążenia
15. Choroba lub zaburzenie żołądkowo-jelitowe, które może zakłócać połykanie, wchłanianie doustne lub tolerancję emawusertybu
16. Historia innego inwazyjnego nowotworu złośliwego, chyba że jest ostatecznie leczona z zamiarem wyleczenia, pod warunkiem, że lekarz prowadzący uzna, że ​​ryzyko nawrotu jest niskie
17. Ciąża lub karmienie piersią
18. Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana
19. Wszelkie inne poważne, ostre lub przewlekłe schorzenia medyczne, psychiatryczne lub społeczne bądź nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub podawania emawuserytybu