在复发/难治性 DLBCL 中利妥昔单抗、替诺莫司汀 E 和派姆单抗检查点抑制的 Ib 期联合研究

安全磨合阶段（第 1 部分）的主要目标是评估派姆单抗与 R-替诺他莫司汀联合使用的安全性和耐受性，并推荐安全和耐受剂量的替诺他莫司汀与 200mg 派姆单抗和 375mg/m2 利妥昔单抗 Q3W 联合使用在研究的主要功效部分（第 2 部分）。

第 2 部分（主要研究） 第 2 部分的主要目标是评估帕博利珠单抗联合 R-tinostamustineas 的疗效，该疗效由 r/r DLBCL 受试者的最佳总体缓解率 (ORR) 确定。

假设：pembrolizumab 和 R-tinostamustine 的组合将协同作用并在 r/r DLBCL 受试者中显示出高抗肿瘤功效。 R-EDO-S101 将通过以下方式增加派姆单抗介导的抗肿瘤免疫力：(A) 肿瘤减瘤，改善免疫细胞进入肿瘤的途径并减少肿瘤亚克隆的负担，以及 (B) PD-1 抑制的表观遗传启动通过 tinostamustine 的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACi) 成分。

次要目标和假设

1. 目的：派姆单抗联合 R-tinostamustine 的安全性和耐受性。

   假设：pembrolizumab 与 R-tinostamustine 的组合在 r/r DLBCL 患者中是安全且耐受性良好的。

2. 目的：派姆单抗联合 R-tinostamustineas 的抗肿瘤活性由 CR 率、反应持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 确定。

假设：pembrolizumab 与 R-tinostamustine 的组合将导致深度和长期缓解。 在完成诱导治疗后继续使用帕博利珠单抗治疗作为维持治疗将证明在某些情况下部分反应会转变为完全反应，并且疾病会延长稳定期。

探索目标

1. 目的：在整个治疗过程中检测循环游离肿瘤 DNA (ctDNA) 中的微小残留病灶 (MRD)。

   假设：MRD 评估将能够更好地测量反应深度，以便在完成 R-tinostamustine/pembrolizumab 诱导后评估 pembrolizumab 的效果。

2. 目的：在整个治疗过程中外周血 (PB) 中循环免疫细胞亚群的动态变化。

   假设：

   • 从治疗前到疾病进展，对淋巴细胞、单核细胞和骨髓亚群及其蛋白表达的详细评估将深入了解派姆单抗的免疫调节作用，并确定合适的药效学标志物和派姆单抗耐药机制。
   • 通过突触形成能力和 T 细胞耗竭评估 PB T 细胞功能将证明 pembrolizumab 修复了 T 细胞缺陷。

3. 目的：详细分析治疗期间和进展过程中肿瘤微环境 (TME) 的变化。

   假设：肿瘤相关免疫细胞和基质细胞的组成和功能的变化将阐明 pembrolizumab 及其组合的作用和耐药机制。

4. 目的：评估反应和耐药性的肿瘤衍生生物标志物。 假设：DLBCL 的分子背景（体细胞突变、mRNA 和蛋白质表达、DNA 甲基化）与治疗反应的关联将有助于确定预测性生物标志物以供未来验证。