Uno studio di fase Ib sulla combinazione di rituximab, tinostamustinaE e inibizione del checkpoint con pembrolizumab nel DLBCL recidivante/refrattario

L'obiettivo primario della fase di rodaggio sulla sicurezza (parte 1) è valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab in combinazione con R-tinostamustina e raccomandare una dose sicura e tollerata di tinostamustina per l'uso in combinazione con 200 mg di pembrolizumab e 375 mg/m2 di rituximab Q3W nella parte principale dello studio sull'efficacia (parte 2).

Parte 2 (studio principale) L'obiettivo primario della parte 2 è valutare l'efficacia di pembrolizumab in combinazione con R-tinostamustineas determinata dal miglior tasso di risposta globale (ORR) in soggetti con r/r DLBCL.

Ipotesi: la combinazione di pembrolizumab e R-tinostamustina agirà sinergicamente e mostrerà un'elevata efficacia antitumorale nei soggetti con r/r DLBCL. R-EDO-S101 aumenterà l'immunità antitumorale mediata da pembrolizumab mediante (A) de-bulking del tumore con un migliore accesso delle cellule immunitarie nel tumore e un carico ridotto di sub-cloni tumorali e (B) innesco epigenetico dell'inibizione del PD-1 attraverso l'inibitore dell'istone deacetilasi (HDACi) componente della tinostamustina.

Obiettivi secondari e ipotesi

1. Obiettivo: sicurezza e tollerabilità di pembrolizumab in combinazione con R-tinostamustina.

   Ipotesi: la combinazione di pembrolizumab con R-tinostamustina sarà sicura e ben tollerata nei pazienti con DLBCL r/r.

2. Obiettivo: attività antitumorale di pembrolizumab in combinazione con R-tinostamustineas determinata dal tasso di CR, durata della risposta (DOR), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS).

Ipotesi: la combinazione di pembrolizumab con R-tinostamustina porterà a remissioni profonde e lunghe. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab come mantenimento dopo il completamento della terapia di induzione dimostrerà in alcuni casi la conversione della risposta da parziale a completa e una prolungata stabilizzazione della malattia.

Obiettivi esplorativi

1. Obiettivo: Rilevamento della malattia residua minima (MRD) nel DNA tumorale libero da cellule circolanti (ctDNA) durante il trattamento.

   Ipotesi: la valutazione della MRD consentirà una migliore misurazione della profondità della risposta al fine di valutare l'effetto di pembrolizumab dopo il completamento dell'induzione di R-tinostamustina/pembrolizumab.

2. Obiettivo: dinamica dei sottoinsiemi di cellule immunitarie circolanti nel sangue periferico (PB) durante il trattamento.

   Ipotesi:

   • La valutazione dettagliata dei sottoinsiemi di linfociti, monociti e mieloidi e la loro espressione proteica dal pretrattamento fino alla progressione della malattia fornirà approfondimenti sull'immunomodulazione da parte di pembrolizumab e identificherà marcatori farmacodinamici adeguati e meccanismi di resistenza a pembrolizumab.
   • La valutazione della funzione delle cellule T PB mediante la capacità di formazione delle sinapsi e l'esaurimento delle cellule T dimostrerà il ripristino dei difetti delle cellule T mediante pembrolizumab.

3. Obiettivo: analisi dettagliate dei cambiamenti del microambiente tumorale (TME) durante il trattamento e sulla progressione.

   Ipotesi: i cambiamenti nella composizione e nella funzione delle cellule immunitarie e stromali associate al tumore chiariranno i meccanismi di azione e resistenza di pembrolizumab e della combinazione.

4. Obiettivo: Valutazione dei biomarcatori di risposta e resistenza derivati ​​dal tumore. Ipotesi: l'associazione del background molecolare di DLBCL (mutazioni somatiche, espressione di mRNA e proteine, metilazione del DNA) con la risposta al trattamento aiuterà a identificare biomarcatori predittivi per la futura convalida.