Eine Phase-Ib-Kombinationsstudie mit Rituximab, Tinostamustin und Checkpoint-Hemmung mit Pembrolizumab bei rezidiviertem/refraktärem DLBCL

Das primäre Ziel der Sicherheitseinlaufphase (Teil 1) ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Pembrolizumab in Kombination mit R-Tinostamustin und die Empfehlung einer sicheren und verträglichen Dosis von Tinostamustin zur Anwendung in Kombination mit 200 mg Pembrolizumab und 375 mg/m2 Rituximab alle 3 Wochen im Hauptwirksamkeitsteil der Studie (Teil 2).

Teil 2 (Hauptstudie) Das primäre Ziel von Teil 2 ist die Bewertung der Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit R-Tinostamustineas, bestimmt durch die beste Gesamtansprechrate (ORR) bei Patienten mit r/r DLBCL.

Hypothese: Die Kombination von Pembrolizumab und R-Tinostamustin wirkt synergistisch und zeigt eine hohe Antitumorwirksamkeit bei Patienten mit r/r DLBCL. R-EDO-S101 erhöht die Pembrolizumab-vermittelte Anti-Tumor-Immunität durch (A) Tumor-Debulking mit verbessertem Zugang von Immunzellen in den Tumor und reduzierter Belastung durch Tumor-Subklone und (B) epigenetische Aktivierung der PD-1-Hemmung durch die Histon-Deacetylase-Inhibitor (HDACi)-Komponente von Tinostamustin.

Sekundäre Ziele und Hypothesen

1. Ziel: Sicherheit und Verträglichkeit von Pembrolizumab in Kombination mit R-Tinostamustin.

   Hypothese: Die Kombination von Pembrolizumab mit R-Tinostamustin wird bei r/r DLBCL-Patienten sicher und gut verträglich sein.

2. Ziel: Anti-Tumor-Aktivität von Pembrolizumab in Kombination mit R-Tinostamustineas bestimmt durch CR-Rate, Ansprechdauer (DOR), progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).

Hypothese: Die Kombination von Pembrolizumab mit R-Tinostamustin führt zu tiefen und langen Remissionen. Die Fortsetzung der Pembrolizumab-Behandlung als Erhaltungstherapie nach Abschluss der Induktionstherapie zeigt in einigen Fällen eine Umwandlung von teilweisem zu vollständigem Ansprechen und eine verlängerte Stabilisierung der Erkrankung.

Erkundungsziele

1. Ziel: Nachweis der minimalen Resterkrankung (MRD) in zirkulierender zellfreier Tumor-DNA (ctDNA) während der gesamten Behandlung.

   Hypothese: Die MRD-Beurteilung wird eine bessere Messung der Ansprechtiefe ermöglichen, um die Wirkung von Pembrolizumab nach Abschluss der R-Tinostamustin/Pembrolizumab-Induktion zu beurteilen.

2. Ziel: Dynamik zirkulierender Untergruppen von Immunzellen im peripheren Blut (PB) während der gesamten Behandlung.

   Hypothesen:

   • Eine detaillierte Bewertung von Lymphozyten-, Monozyten- und myeloischen Untergruppen und ihrer Proteinexpression von der Vorbehandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit wird Einblicke in die Immunmodulation durch Pembrolizumab geben und geeignete pharmakodynamische Marker und Mechanismen der Pembrolizumab-Resistenz identifizieren.
   • Die Bewertung der PB-T-Zellfunktion anhand der Synapsenbildungskapazität und der T-Zell-Erschöpfung wird die Wiederherstellung von T-Zell-Defekten durch Pembrolizumab zeigen.

3. Ziel: Detaillierte Analysen der Veränderungen der Tumormikroumgebung (TME) während der Behandlung und bei Progression.

   Hypothesen: Veränderungen in der Zusammensetzung und Funktion tumorassoziierter Immun- und Stromazellen werden die Wirk- und Resistenzmechanismen von Pembrolizumab und der Kombination aufklären.

4. Ziel: Bewertung tumorabgeleiteter Biomarker für Ansprechen und Resistenz. Hypothesen: Die Assoziation des molekularen Hintergrunds von DLBCL (somatische Mutationen, mRNA- und Proteinexpression, DNA-Methylierung) mit dem Ansprechen auf die Behandlung wird dazu beitragen, prädiktive Biomarker für die zukünftige Validierung zu identifizieren.