Skojarzone badanie fazy Ib rytuksymabu, tinostamustynyE i hamowania punktu kontrolnego za pomocą pembrolizumabu w nawrotowym/opornym na leczenie DLBCL

Głównym celem fazy wstępnej dotyczącej bezpieczeństwa (część 1) jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji pembrolizumabu w skojarzeniu z R-tinostamustyną oraz zalecenie bezpiecznej i tolerowanej dawki tinostamustyny ​​do stosowania w skojarzeniu z 200 mg pembrolizumabu i 375 mg/m2 rytuksymabu co 3 tyg. w głównej części badania dotyczącej skuteczności (część 2).

Część 2 (badanie główne) Głównym celem części 2 jest ocena skuteczności pembrolizumabu w skojarzeniu z R-tinostamustyną, określonej na podstawie wskaźnika najlepszej odpowiedzi ogólnej (ORR) u pacjentów z r/r DLBCL.

Hipoteza: Połączenie pembrolizumabu i R-tinostamustyny ​​będzie działać synergistycznie i wykazywać wysoką skuteczność przeciwnowotworową u osób z r/r DLBCL. R-EDO-S101 zwiększy odporność przeciwnowotworową, w której pośredniczy pembrolizumab, poprzez (A) zmniejszanie masy guza z lepszym dostępem komórek odpornościowych do guza i zmniejszonym obciążeniem subklonami guza oraz (B) epigenetyczne pobudzanie hamowania PD-1 przez inhibitor deacetylazy histonowej (HDACi), składnik tinostamustyny.

Cele drugorzędne i hipotezy

1. Cel pracy: Bezpieczeństwo i tolerancja pembrolizumabu w skojarzeniu z R-tinostamustyną.

   Hipoteza: Skojarzenie pembrolizumabu z R-tinostamustyną będzie bezpieczne i dobrze tolerowane u pacjentów z r/r DLBCL.

2. Cel: Działanie przeciwnowotworowe pembrolizumabu w skojarzeniu z R-tinostamustyną określano na podstawie wskaźnika CR, czasu trwania odpowiedzi (DOR), przeżycia bez progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS).

Hipoteza: Skojarzenie pembrolizumabu z R-tinostamustyną prowadzi do głębokich i długich remisji. Kontynuacja leczenia pembrolizumabem w ramach leczenia podtrzymującego po zakończeniu terapii indukcyjnej będzie wykazywać w niektórych przypadkach konwersję odpowiedzi częściowej do całkowitej i przedłużoną stabilizację choroby.

Cele eksploracyjne

1. Cel: Wykrywanie minimalnej choroby resztkowej (MRD) w krążącym bezkomórkowym DNA guza (ctDNA) w trakcie leczenia.

   Hipoteza: Ocena MRD umożliwi lepszy pomiar głębokości odpowiedzi w celu oceny efektu pembrolizumabu po zakończeniu indukcji R-tinostamustyna/pembrolizumab.

2. Cel: Dynamika krążących podzbiorów komórek odpornościowych we krwi obwodowej (PB) w trakcie leczenia.

   hipotezy:

   • Szczegółowa ocena podzbiorów limfocytów, monocytów i szpiku oraz ich ekspresji białek od okresu przed leczeniem do progresji choroby dostarczy wglądu w immunomodulację przez pembrolizumab i zidentyfikuje odpowiednie farmakodynamiczne markery i mechanizmy oporności na pembrolizumab.
   • Ocena funkcji komórek T PB na podstawie zdolności tworzenia synaps i wyczerpania komórek T wykaże przywrócenie defektów komórek T przez pembrolizumab.

3. Cel: Szczegółowa analiza zmian mikrośrodowiska guza (TME) w trakcie leczenia i progresji.

   Hipotezy: Zmiany w składzie i funkcji komórek immunologicznych i zrębowych związanych z nowotworem wyjaśnią mechanizmy działania i oporności na pembrolizumab i kombinację.

4. Cel: Ocena biomarkerów odpowiedzi i oporności pochodzenia nowotworowego. Hipotezy: Związek molekularnego podłoża DLBCL (mutacje somatyczne, ekspresja mRNA i białek, metylacja DNA) z odpowiedzią na leczenie pomoże zidentyfikować biomarkery prognostyczne do przyszłej walidacji.