Un estudio de combinación de fase Ib de rituximab, tinostamustina e inhibición de puntos de control con pembrolizumab en LDCBG en recaída/refractario

El objetivo principal de la fase preliminar de seguridad (parte 1) es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab en combinación con R-tinostamustina y recomendar una dosis segura y tolerada de tinostamustina para usar en combinación con 200 mg de pembrolizumab y 375 mg/m2 de rituximab Q3W en la parte principal de eficacia del estudio (parte 2).

Parte 2 (estudio principal) El objetivo principal de la parte 2 es evaluar la eficacia de pembrolizumab en combinación con R-tinostamustineas determinada por la mejor tasa de respuesta global (ORR) en sujetos con DLBCL r/r.

Hipótesis: La combinación de pembrolizumab y R-tinostamustina actuará sinérgicamente y mostrará una alta eficacia antitumoral en sujetos con LDCBG r/r. R-EDO-S101 aumentará la inmunidad antitumoral mediada por pembrolizumab al (A) reducir el volumen del tumor con un mejor acceso de las células inmunitarias al tumor y reducir la carga de subclones tumorales y (B) preparación epigenética de la inhibición de PD-1 a través del componente inhibidor de la histona desacetilasa (HDACi) de la tinostamustina.

Objetivos secundarios e hipótesis

1. Objetivo: Seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab en combinación con R-tinostamustina.

   Hipótesis: La combinación de pembrolizumab con R-tinostamustina será segura y bien tolerada en pacientes con DLBCL r/r.

2. Objetivo: Actividad antitumoral de pembrolizumab en combinación con R-tinostamustineas determinada por tasa de RC, duración de la respuesta (DOR), supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS).

Hipótesis: La combinación de pembrolizumab con R-tinostamustina conducirá a remisiones profundas y prolongadas. La continuación del tratamiento con pembrolizumab como mantenimiento después de completar la terapia de inducción demostrará la conversión de una respuesta parcial a completa en algunos casos y una estabilización prolongada de la enfermedad.

Objetivos exploratorios

1. Objetivo: Detección de la enfermedad residual mínima (MRD) en el ADN tumoral libre de células (ctDNA) circulante durante todo el tratamiento.

   Hipótesis: la evaluación de MRD permitirá una mejor medición de la profundidad de la respuesta para evaluar el efecto de pembrolizumab después de completar la inducción con R-tinostamustina/pembrolizumab.

2. Objetivo: Dinámica de los subconjuntos de células inmunitarias circulantes en la sangre periférica (SP) a lo largo del tratamiento.

   Hipótesis:

   • La evaluación detallada de los subconjuntos de linfocitos, monocitos y mieloides y su expresión de proteínas desde el pretratamiento hasta la progresión de la enfermedad brindará información sobre la inmunomodulación por parte de pembrolizumab e identificará marcadores farmacodinámicos adecuados y mecanismos de resistencia a pembrolizumab.
   • La evaluación de la función de las células T PB mediante la capacidad de formación de sinapsis y el agotamiento de las células T demostrará la restauración de los defectos de las células T con pembrolizumab.

3. Objetivo: análisis detallados de los cambios en el microambiente tumoral (TME) durante el tratamiento y la progresión.

   Hipótesis: Los cambios en la composición y función de las células estromales e inmunitarias asociadas a tumores aclararán los mecanismos de acción y resistencia de pembrolizumab y la combinación.

4. Objetivo: Evaluación de biomarcadores de respuesta y resistencia derivados de tumores. Hipótesis: la asociación de los antecedentes moleculares de DLBCL (mutaciones somáticas, expresión de ARNm y proteínas, metilación del ADN) con la respuesta al tratamiento ayudará a identificar biomarcadores predictivos para futuras validaciones.