재발성/불응성 DLBCL에서 Rituximab, TinostamustinE 및 Pembrolizumab과의 CHeckpoint 억제의 Ib상 병용 연구

안전성 도입 단계(1부)의 1차 목적은 R-티노스타무스틴과 병용한 펨브롤리주맙의 안전성과 내약성을 평가하고 200mg 펨브롤리주맙 및 375mg/m2 리툭시맙 Q3W와 병용하여 사용하기 위한 안전하고 허용 가능한 용량의 티노스타무스틴을 권장하는 것입니다. 연구의 주요 효능 부분(파트 2)에서.

파트 2(주요 연구) 파트 2의 1차 목적은 r/r DLBCL이 있는 피험자에서 최고의 전체 반응률(ORR)로 결정되는 R-티노스타무스티니아와 조합된 펨브롤리주맙의 효능을 평가하는 것입니다.

가설: pembrolizumab과 R-tinostamustine의 조합은 r/r DLBCL 환자에서 상승적으로 작용하고 높은 항종양 효능을 나타낼 것입니다. R-EDO-S101은 (A) 면역 세포의 종양으로의 접근을 개선하고 종양 서브클론의 부담을 감소시켜 종양 부피 축소 및 (B) PD-1 억제의 후생유전학적 프라이밍을 통해 펨브롤리주맙 매개 항종양 면역을 증가시킬 것입니다. 티노스타무스틴의 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACi) 성분을 통해

2차 목표 및 가설

1. 목적: R-티노스타무스틴과 병용한 펨브롤리주맙의 안전성 및 내약성.

   가설: pembrolizumab과 R-tinostamustine의 조합은 r/r DLBCL 환자에서 안전하고 내약성이 양호할 것입니다.

2. 목적: CR 속도, 반응 지속 기간(DOR), 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)에 의해 결정되는 R-티노스타무스티니아와 조합된 펨브롤리주맙의 항종양 활성.

가설: pembrolizumab과 R-tinostamustine의 병용은 깊고 긴 완화로 이어질 것입니다. 유도 요법 완료 후 유지 관리로서 펨브롤리주맙 치료의 지속은 경우에 따라 부분 반응에서 완전 반응으로 전환되고 질병의 장기간 안정화를 입증할 것입니다.

탐색 목표

1. 목표: 치료 전반에 걸쳐 순환하는 무세포 종양 DNA(ctDNA)에서 최소 잔존 질환(MRD) 검출.

   가설: MRD 평가는 R-티노스타무스틴/펨브롤리주맙 유도 완료 후 펨브롤리주맙의 효과를 평가하기 위해 반응의 깊이를 더 잘 측정할 수 있게 할 것입니다.

2. 목적: 치료 전반에 걸쳐 말초 혈액(PB)에서 순환하는 면역 세포 하위 집합의 역학.

   가설:

   • 림프구-, 단핵구- 및 골수 하위 집합과 치료 전부터 질병 진행까지 단백질 발현에 대한 자세한 평가는 펨브롤리주맙에 의한 면역조절에 대한 통찰력을 제공하고 펨브롤리주맙 내성의 적절한 약력학 마커 및 메커니즘을 식별합니다.
   • 시냅스 형성 능력 및 T 세포 고갈에 의한 PB T 세포 기능의 평가는 pembrolizumab에 의한 T 세포 결함의 회복을 입증할 것입니다.

3. 목표: 치료 중 및 진행 시 종양 미세환경(TME) 변화에 대한 자세한 분석.

   가설: 종양 관련 면역 및 간질 세포의 구성과 기능의 변화는 펨브롤리주맙과 병용의 작용 기전과 저항성을 설명할 것입니다.

4. 목표: 반응 및 저항의 종양 유래 바이오마커 평가. 가설: DLBCL의 분자 배경(체세포 돌연변이, mRNA 및 단백질 발현, DNA 메틸화)과 치료 반응의 연관성은 향후 검증을 위한 예측 바이오마커를 식별하는 데 도움이 될 것입니다.