En fas Ib-kombinationsstudie av rituximab, tinostamustin och kontrollpunktshämning med Pembrolizumab vid återfall/refraktär DLBCL

Det primära syftet med säkerhetsinkörningsfasen (del 1) är att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av pembrolizumab i kombination med R-tinostamustine och att rekommendera en säker och tolererad dos av tinostamustine för användning i kombination med 200 mg pembrolizumab och 375 mg/m2 rituximab Q3W i den huvudsakliga effektdelen av studien (del 2).

Del 2 (huvudstudie) Det primära syftet med del 2 är att bedöma effekten av pembrolizumab i kombination med R-tinostamustineas bestämt av den bästa totala svarsfrekvensen (ORR) hos patienter med r/r DLBCL.

Hypotes: Kombinationen av pembrolizumab och R-tinostamustine kommer att verka synergistiskt och visa hög antitumöreffekt hos patienter med r/r DLBCL. R-EDO-S101 kommer att öka pembrolizumab-medierad antitumörimmunitet genom (A) tumördebulking med förbättrad tillgång av immunceller till tumören och minskad börda av tumörsubkloner och (B) epigenetisk priming av PD-1-hämning genom komponenten histondeacetylashämmare (HDACi) i tinostamustin.

Sekundära mål och hypoteser

1. Mål: Säkerhet och tolerabilitet för pembrolizumab i kombination med R-tinostamustin.

   Hypotes: Kombination av pembrolizumab med R-tinostamustin kommer att vara säker och väl tolererad hos r/r DLBCL-patienter.

2. Syfte: Antitumöraktivitet av pembrolizumab i kombination med R-tinostamustineas bestäms av CR-frekvens, responsduration (DOR), progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS).

Hypotes: Kombination av pembrolizumab med R-tinostamustin kommer att leda till djupa och långa remissioner. Fortsatt behandling med pembrolizumab som underhåll efter avslutad induktionsterapi kommer att visa omvandling av partiellt till fullständigt svar i vissa fall och förlängd stabilisering av sjukdomen.

Undersökande mål

1. Mål: Minimal återstående sjukdom (MRD) detektion i cirkulerande cellfritt tumör-DNA (ctDNA) under hela behandlingen.

   Hypotes: MRD-bedömning kommer att möjliggöra bättre mätning av responsdjupet för att bedöma effekten av pembrolizumab efter avslutad R-tinostamustin/pembrolizumab-induktion.

2. Mål: Dynamiken hos cirkulerande immuncellssubset i det perifera blodet (PB) under hela behandlingen.

   Hypoteser:

   • Detaljerad bedömning av lymfocyt-, monocyt- och myeloidundergrupper och deras proteinuttryck från förbehandling till sjukdomsprogression kommer att ge insikter i immunmodulering av pembrolizumab och identifiera lämpliga farmakodynamiska markörer och mekanismer för pembrolizumabresistens.
   • Bedömning av PB T-cells funktion genom synapsbildningskapacitet och T-cellsutmattning kommer att visa återställande av T-cellsdefekter med pembrolizumab.

3. Mål: Detaljerade analyser av förändringar i tumörmikromiljön (TME) under behandling och vid progression.

   Hypoteser: Förändringar i sammansättningen och funktionen hos tumörassocierade immun- och stromaceller kommer att belysa verkningsmekanismer och resistens för pembrolizumab och kombinationen.

4. Mål: Utvärdering av tumörhärledda biomarkörer för respons och resistens. Hypoteser: Association av den molekylära bakgrunden av DLBCL (somatiska mutationer, mRNA och proteinuttryck, DNA-metylering) med behandlingssvar kommer att hjälpa till att identifiera prediktiva biomarkörer för framtida validering.