Een Fase Ib Combinatiestudie van Rituximab, TinostamustinE en Checkpoint Remming met Pembrolizumab bij recidiverende/refractaire DLBCL

Het primaire doel van de veiligheidsinloopfase (deel 1) is het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van pembrolizumab in combinatie met R-tinostamustine en het aanbevelen van een veilige en getolereerde dosis tinostamustine voor gebruik in combinatie met 200 mg pembrolizumab en 375 mg/m2 rituximab Q3W in het belangrijkste werkzaamheidsdeel van het onderzoek (deel 2).

Deel 2 (hoofdonderzoek) Het primaire doel van deel 2 is het beoordelen van de werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met R-tinostamustine zoals bepaald door het beste totale responspercentage (ORR) bij proefpersonen met r/r DLBCL.

Hypothese: De combinatie van pembrolizumab en R-tinostamustine zal synergetisch werken en een hoge antitumorwerking vertonen bij proefpersonen met r/r DLBCL. R-EDO-S101 zal de pembrolizumab-gemedieerde antitumorimmuniteit verhogen door (A) tumorde-bulking met verbeterde toegang van immuuncellen tot de tumor en verminderde last van subklonen van tumoren en (B) epigenetische priming van PD-1-remming via de histondeacetylaseremmer (HDACi)-component van tinostamustine.

Secundaire doelstellingen en hypothesen

1. Doelstelling: Veiligheid en verdraagbaarheid van pembrolizumab in combinatie met R-tinostamustine.

   Hypothese: Combinatie van pembrolizumab met R-tinostamustine is veilig en wordt goed verdragen door r/r DLBCL-patiënten.

2. Doelstelling: antitumoractiviteit van pembrolizumab in combinatie met R-tinostamustineas bepaald door CR-snelheid, responsduur (DOR), progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS).

Hypothese: Combinatie van pembrolizumab met R-tinostamustine zal leiden tot diepe en langdurige remissies. Voortzetting van de behandeling met pembrolizumab als onderhoudsbehandeling na voltooiing van de inductietherapie zal in sommige gevallen conversie van gedeeltelijke naar volledige respons en langdurige stabilisatie van de ziekte aantonen.

Verkennende doelstellingen

1. Doelstelling: minimale detectie van residuele ziekte (MRD) in circulerend celvrij tumor-DNA (ctDNA) tijdens de behandeling.

   Hypothese: MRD-beoordeling zal een betere meting van de diepte van de respons mogelijk maken om het effect van pembrolizumab te beoordelen na voltooiing van R-tinostamustine/pembrolizumab-inductie.

2. Doelstelling: dynamiek van circulerende subgroepen van immuuncellen in het perifere bloed (PB) tijdens de behandeling.

   Hypothesen:

   • Gedetailleerde beoordeling van lymfocyten-, monocyten- en myeloïde subsets en hun eiwitexpressie van voorbehandeling tot ziekteprogressie zal inzicht geven in immunomodulatie door pembrolizumab en geschikte farmacodynamische markers en mechanismen van pembrolizumabresistentie identificeren.
   • Beoordeling van de PB T-celfunctie door middel van synapsvormingscapaciteit en T-celuitputting zal herstel van T-celdefecten door pembrolizumab aantonen.

3. Doelstelling: Gedetailleerde analyses van veranderingen in de micro-omgeving van tumoren (TME) tijdens de behandeling en bij progressie.

   Hypothesen: Veranderingen in de samenstelling en functie van tumor-geassocieerde immuun- en stromale cellen zullen de werkingsmechanismen en resistentie van pembrolizumab en de combinatie ophelderen.

4. Doelstelling: Evaluatie van tumor-afgeleide biomarkers van respons en weerstand. Hypothesen: Associatie van de moleculaire achtergrond van DLBCL (somatische mutaties, mRNA- en eiwitexpressie, DNA-methylatie) met behandelingsrespons zal helpen voorspellende biomarkers te identificeren voor toekomstige validatie.