Kombinovaná studie fáze Ib rituximabu, tinostamustinu a kontrolního bodu inhibice pembrolizumabem u relabujícího/refrakterního DLBCL

Primárním cílem bezpečnostní zaváděcí fáze (část 1) je vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost pembrolizumabu v kombinaci s R-tinostamustinem a doporučit bezpečnou a tolerovanou dávku tinostamustinu pro použití v kombinaci s 200 mg pembrolizumabu a 375 mg/m2 rituximabu Q3W v hlavní části studie o účinnosti (část 2).

Část 2 (hlavní studie) Primárním cílem části 2 je zhodnotit účinnost pembrolizumabu v kombinaci s R-tinostamustineas stanovenou nejlepší celkovou mírou odpovědi (ORR) u subjektů s r/r DLBCL.

Hypotéza: Kombinace pembrolizumabu a R-tinostamustinu bude působit synergicky a bude vykazovat vysokou protinádorovou účinnost u subjektů s r/r DLBCL. R-EDO-S101 zvýší protinádorovou imunitu zprostředkovanou pembrolizumabem (A) odstraněním objemu nádoru se zlepšeným přístupem imunitních buněk do nádoru a sníženou zátěží nádorových subklonů a (B) epigenetickým primingem inhibice PD-1 prostřednictvím inhibitoru histondeacetylázy (HDACi) složky tinostamustinu.

Sekundární cíle a hypotézy

1. Cíl: Bezpečnost a snášenlivost pembrolizumabu v kombinaci s R-tinostamustinem.

   Hypotéza: Kombinace pembrolizumabu s R-tinostamustinem bude bezpečná a dobře tolerovaná u r/r pacientů s DLBCL.

2. Cíl: Protinádorová aktivita pembrolizumabu v kombinaci s R-tinostamustineas stanovená na základě míry CR, trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS).

Hypotéza: Kombinace pembrolizumabu s R-tinostamustinem povede k hlubokým a dlouhým remisím. Pokračování v léčbě pembrolizumabem jako udržovací po dokončení indukční terapie prokáže v některých případech konverzi částečné na úplnou odpověď a prodlouženou stabilizaci onemocnění.

Průzkumné cíle

1. Cíl: Detekce minimální reziduální nemoci (MRD) v cirkulující bezbuněčné nádorové DNA (ctDNA) během léčby.

   Hypotéza: Hodnocení MRD umožní lepší měření hloubky odpovědi za účelem posouzení účinku pembrolizumabu po dokončení indukce R-tinostamustin/pembrolizumab.

2. Cíl: Dynamika cirkulujících podskupin imunitních buněk v periferní krvi (PB) v průběhu léčby.

   hypotézy:

   • Podrobné hodnocení podskupin lymfocytů, monocytů a myeloidů a jejich proteinové exprese od předléčení až do progrese onemocnění poskytne pohled na imunomodulaci pembrolizumabem a identifikuje vhodné farmakodynamické markery a mechanismy rezistence na pembrolizumab.
   • Hodnocení funkce T-buněk PB podle kapacity tvorby synapsí a vyčerpání T-buněk prokáže obnovu defektů T-buněk pembrolizumabem.

3. Cíl: Detailní analýza změn mikroprostředí nádoru (TME) během léčby a progrese.

   Hypotézy: Změny ve složení a funkci nádorově asociovaných imunitních a stromálních buněk objasní mechanismy účinku a rezistence pembrolizumabu a kombinace.

4. Cíl: Hodnocení biomarkerů odpovědi a rezistence odvozených z nádoru. Hypotézy: Asociace molekulárního pozadí DLBCL (somatické mutace, exprese mRNA a proteinů, metylace DNA) s léčebnou odpovědí pomůže identifikovat prediktivní biomarkery pro budoucí validaci.