Um estudo de combinação de Fase Ib de Rituximabe, TinostamustinaE e Inibição de Checkpoint com Pembrolizumabe em DLBCL recidivante/refratário

O objetivo principal da fase inicial de segurança (parte 1) é avaliar a segurança e a tolerabilidade de pembrolizumabe em combinação com R-tinostamustina e recomendar uma dose segura e tolerada de tinostamustina para uso em combinação com 200mg de pembrolizumabe e 375mg/m2 de rituximabe Q3W na parte principal de eficácia do estudo (parte 2).

Parte 2 (estudo principal) O objetivo principal da parte 2 é avaliar a eficácia de pembrolizumabe em combinação com R-tinostamustina como determinado pela melhor taxa de resposta geral (ORR) em indivíduos com r/r DLBCL.

Hipótese: A combinação de pembrolizumabe e R-tinostamustina agirá sinergicamente e mostrará alta eficácia antitumoral em indivíduos com r/r DLBCL. R-EDO-S101 aumentará a imunidade antitumoral mediada por pembrolizumabe por (A) redução do volume do tumor com melhor acesso de células imunes ao tumor e carga reduzida de subclones tumorais e (B) iniciação epigenética da inibição de PD-1 através do componente inibidor da histona desacetilase (HDACi) da tinostamustina.

Objetivos Secundários e Hipóteses

1. Objetivo: Segurança e tolerabilidade de pembrolizumabe em combinação com R-tinostamustina.

   Hipótese: A combinação de pembrolizumabe com R-tinostamustina será segura e bem tolerada em pacientes com DLBCL r/r.

2. Objetivo: Atividade antitumoral de pembrolizumabe em combinação com R-tinostamustineas determinada pela taxa CR, duração da resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS).

Hipótese: A combinação de pembrolizumabe com R-tinostamustina levará a remissões profundas e longas. A continuação do tratamento com pembrolizumabe como manutenção após a conclusão da terapia de indução demonstrará conversão de resposta parcial para completa em alguns casos e estabilização prolongada da doença.

Objetivos exploratórios

1. Objetivo: Detecção de doença residual mínima (DRM) no DNA tumoral livre de células circulantes (ctDNA) durante o tratamento.

   Hipótese: A avaliação da MRD permitirá uma melhor medição da profundidade da resposta para avaliar o efeito do pembrolizumabe após a conclusão da indução com R-tinostamustina/pembrolizumabe.

2. Objetivo: Dinâmica dos subconjuntos de células imunes circulantes no sangue periférico (SP) ao longo do tratamento.

   Hipóteses:

   • A avaliação detalhada dos subconjuntos de linfócitos, monócitos e mieloides e sua expressão de proteínas desde o pré-tratamento até a progressão da doença fornecerá informações sobre a imunomodulação pelo pembrolizumabe e identificará marcadores farmacodinâmicos adequados e mecanismos de resistência ao pembrolizumabe.
   • A avaliação da função das células T PB pela capacidade de formação de sinapses e exaustão das células T demonstrará a restauração dos defeitos das células T pelo pembrolizumabe.

3. Objetivo: Análises detalhadas das alterações do microambiente tumoral (TME) durante o tratamento e na progressão.

   Hipóteses: Alterações na composição e função das células imunes e estromais associadas ao tumor elucidarão os mecanismos de ação e resistência do pembrolizumabe e da combinação.

4. Objectivo: Avaliação de biomarcadores de resposta e resistência derivados de tumores. Hipóteses: A associação do fundo molecular de DLBCL (mutações somáticas, mRNA e expressão de proteínas, metilação do DNA) com a resposta ao tratamento ajudará a identificar biomarcadores preditivos para validação futura.