Et fase Ib-kombinationsstudie af rituximab, tinostamustin, og checkpoint-hæmning med Pembrolizumab ved recidiverende/refraktær DLBCL
Et fase Ib-kombinationsstudie af rituximab, tinostamustin og checkpoint-hæmning med Pembrolizumab ved recidiverende/refraktær DLBCL - REACH
Sikkerhedsindløb (del 1): Recidiverende eller refraktær B-celle Non-Hodgkin lymfom (NHL)
Hovedundersøgelse (del 2): Recidiverende eller refraktær diffust storcellet B-celle lymfom
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Det primære formål med sikkerhedsindkøringsfasen (del 1) er at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af pembrolizumab i kombination med R-tinostamustin og at anbefale en sikker og tolereret dosis tinostamustin til brug i kombination med 200 mg pembrolizumab og 375 mg/m2 rituximab Q3W i undersøgelsens vigtigste effektdel (del 2).
Del 2 (hovedundersøgelse) Det primære formål med del 2 er at vurdere effekten af pembrolizumab i kombination med R-tinostamustineas bestemt ved den bedste overordnede responsrate (ORR) hos forsøgspersoner med r/r DLBCL.
Hypotese: Kombinationen af pembrolizumab og R-tinostamustin vil virke synergistisk og vise høj anti-tumor effekt hos personer med r/r DLBCL. R-EDO-S101 vil øge pembrolizumab-medieret antitumorimmunitet ved (A) tumordebulking med forbedret adgang af immunceller til tumoren og reduceret byrde af tumorsubkloner og (B) epigenetisk priming af PD-1-hæmning gennem histondeacetylasehæmmer-komponenten (HDACi) i tinostamustin.
Sekundære mål og hypoteser
Formål: Sikkerhed og tolerabilitet af pembrolizumab i kombination med R-tinostamustin.
Hypotese: Kombination af pembrolizumab med R-tinostamustin vil være sikker og veltolereret hos r/r DLBCL-patienter.
- Formål: Antitumoraktivitet af pembrolizumab i kombination med R-tinostamustineas bestemt af CR-rate, varighed af respons (DOR), progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS).
Hypotese: Kombination af pembrolizumab med R-tinostamustin vil føre til dybe og lange remissioner. Fortsættelse af pembrolizumab-behandling som vedligeholdelse efter afslutning af induktionsterapi vil i nogle tilfælde vise omdannelse af delvist til fuldstændigt respons og forlænget stabilisering af sygdommen.
Udforskende mål
Formål: Minimal påvisning af restsygdom (MRD) i cirkulerende cellefrit tumor-DNA (ctDNA) under hele behandlingen.
Hypotese: MRD vurdering vil muliggøre bedre måling af dybden af respons for at vurdere effekten af pembrolizumab efter afslutning af R-tinostamustin/pembrolizumab induktion.
Formål: Dynamik af cirkulerende immuncelleundergrupper i det perifere blod (PB) under hele behandlingen.
Hypoteser:
- Detaljeret vurdering af lymfocyt-, monocyt- og myeloid-undergrupper og deres proteinekspression fra forbehandling til sygdomsprogression vil give indsigt i immunmodulering af pembrolizumab og identificere egnede farmakodynamiske markører og mekanismer for pembrolizumab-resistens.
- Vurdering af PB T-cellefunktion ved synapsedannelseskapacitet og T-celleudmattelse vil demonstrere genoprettelse af T-celle defekter med pembrolizumab.
Formål: Detaljerede analyser af tumormikromiljø (TME) ændringer under behandling og ved progression.
Hypoteser: Ændringer i sammensætning og funktion af tumorassocierede immun- og stromaceller vil belyse virkningsmekanismer og resistens af pembrolizumab og kombinationen.
- Formål: Evaluering af tumor-afledte biomarkører for respons og resistens. Hypoteser: Association af den molekylære baggrund af DLBCL (somatiske mutationer, mRNA- og proteinekspression, DNA-methylering) med behandlingsrespons vil hjælpe med at identificere prædiktive biomarkører til fremtidig validering.
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Det Forenede Kongerige, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Histologisk bevist CD20+ DLBCL (inklusive transformeret lymfom)
- Tidligere behandling med mindst 1 linje standardterapi
- Alder 18 eller derover
- ECOG præstationsstatus 0/1 Målbar sygdom på tværsnitsbilleddannelse, der er mindst 1,5 cm i den længste diameter og målbar i to vinkelrette dimensioner
- Tilstrækkelig organfunktion
- Opløsning af tidligere systemisk terapi-relaterede ikke-hæmatologiske bivirkninger til grad (G) ≤ 1. Deltagere med ≤ G 2-neuropati kan være kvalificerede.
- Samtykke til at give frisk tumorvæv under screening og behandling
Ekskluderingskriterier:
- CNS eller leptomeningeal involvering
- Autolog stamcelletransplantation (ASCT) inden for 12 uger eller anden kræftbehandling inden for 3 uger efter påbegyndelse af behandlingen
- Forudgående allogen transplantation
- Kendt HIV eller aktiv Hepatitis B/C-infektion
- Aktiv systemisk autoimmun sygdom
- Ingen tidligere behandling med midler rettet mod immunkontrolpunktproteiner
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Andet: Sikkerhedsindkøring og hovedeffektdel
Del 1 (sikkerhedsindkøring) har til formål at evaluere den maksimalt tolererede dosis (MTD) af tinostamustinein kombination med pembrolizumab (200 mg Q3W) og rituximab (375 mg/m2 Q3W). Den dosis af tinostamustine, der er fastslået at være sikker og tolerabel i denne kombination, vil blive brugt i del 2 af forsøget (den primære effektdel). Formålet med del 2 er at detektere signaler om antitumoraktivitet og yderligere at vurdere sikkerheden ved denne kombinationsbehandling ved r/r DLBCL. Studiet har et stærkt fokus på korrelativ forskning for at identificere mekanismer for respons og resistens over for pembrolizumab og pembrolizumab/R-tinostamustinekombinationen. |
Tinostamustine80-120mg IV Q3W (dosis skal bestemmes i del 1) i 6 cyklusser
Pembrolizumab 200 mg IV Q3W indtil sygdomsprogression eller uacceptable toksiciteter (maks. 2 år)
Rituximab 375 mg/m2 IV Q3W i 6 cyklusser
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med behandlingsrelaterede uønskede hændelser vurderet af CTCAE v4.0
Tidsramme: 2,3 år
|
Del 1 (sikkerhedstilløb): At vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af pembrolizumab i kombination med R-tinostamustin og anbefale en sikker og tolereret dosis af tinostamustin til brug i del 2 i kombination med 200 mg pembrolizumab og 375 mg/m2 rituximab. Del 2 (hovedundersøgelse): At vurdere effektiviteten af pembrolizumab i kombination med R-tinostamustineas bestemt ud fra bedste overordnede respons hos forsøgspersoner med recidiverende/refraktær (r/r) DLBCL. |
2,3 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sekundære mål
Tidsramme: 2,3 år
|
Antitumoraktivitet af pembrolizumab i kombination med R-tinostamustineas bestemt af fuldstændig responsrate (CR), varighed af respons (DOR), progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS)
|
2,3 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Studiestol: Professor David Cunningham, The Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Forventet)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i immunsystemet
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesygdomme
- Immunproliferative lidelser
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Lymfom
- Lymfom, B-celle
- Lymfom, stor B-celle, diffus
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Pembrolizumab
- Rituximab
Andre undersøgelses-id-numre
- REACH - Trial Number pending
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .