En fase Ib-kombinasjonsstudie av rituximab, tinostamustin og sjekkpunkthemming med Pembrolizumab ved residiverende/refraktær DLBCL

Hovedmålet med sikkerhetsinnkjøringsfasen (del 1) er å vurdere sikkerheten og toleransen til pembrolizumab i kombinasjon med R-tinostamustine og å anbefale en sikker og tolerert dose tinostamustine for bruk i kombinasjon med 200 mg pembrolizumab og 375 mg/m2 rituximab Q3W i hovedeffektdelen av studien (del 2).

Del 2 (hovedstudie) Det primære målet med del 2 er å vurdere effekten av pembrolizumab i kombinasjon med R-tinostamustineas bestemt av den beste totale responsraten (ORR) hos personer med r/r DLBCL.

Hypotese: Kombinasjonen av pembrolizumab og R-tinostamustine vil virke synergistisk og vise høy antitumoreffekt hos personer med r/r DLBCL. R-EDO-S101 vil øke pembrolizumab-mediert antitumorimmunitet ved (A) tumordebulking med forbedret tilgang av immunceller inn i tumoren og redusert belastning av tumorsubkloner og (B) epigenetisk priming av PD-1-hemming gjennom histondeacetylasehemmer-komponenten (HDACi) i tinostamustin.

Sekundære mål og hypoteser

1. Mål: Sikkerhet og toleranse for pembrolizumab i kombinasjon med R-tinostamustin.

   Hypotese: Kombinasjon av pembrolizumab med R-tinostamustin vil være trygg og godt tolerert hos r/r DLBCL-pasienter.

2. Mål: Antitumoraktivitet av pembrolizumab i kombinasjon med R-tinostamustineas bestemt av CR-rate, varighet av respons (DOR), progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS).

Hypotese: Kombinasjon av pembrolizumab med R-tinostamustin vil føre til dype og lange remisjoner. Fortsettelse av pembrolizumab-behandling som vedlikehold etter fullført induksjonsterapi vil vise konvertering av delvis til fullstendig respons i noen tilfeller og forlenget stabilisering av sykdommen.

Utforskende mål

1. Mål: Minimal påvisning av gjenværende sykdom (MRD) i sirkulerende cellefritt tumor-DNA (ctDNA) gjennom hele behandlingen.

   Hypotese: MRD-vurdering vil muliggjøre bedre måling av dybden av respons for å vurdere effekten av pembrolizumab etter fullført R-tinostamustin/pembrolizumab induksjon.

2. Mål: Dynamikk av sirkulerende immuncelleundergrupper i det perifere blodet (PB) gjennom hele behandlingen.

   Hypoteser:

   • Detaljert vurdering av lymfocytt-, monocytt- og myeloidundergrupper og deres proteinuttrykk fra forbehandling til sykdomsprogresjon vil gi innsikt i immunmodulering av pembrolizumab, og identifisere egnede farmakodynamiske markører og mekanismer for pembrolizumab-resistens.
   • Vurdering av PB T-cellefunksjon ved synapsedannelseskapasitet og T-celleutmattelse vil demonstrere gjenoppretting av T-celledefekter med pembrolizumab.

3. Mål: Detaljerte analyser av tumormikromiljø (TME) endringer under behandling og ved progresjon.

   Hypoteser: Endringer i sammensetningen og funksjonen til tumorassosierte immun- og stromaceller vil belyse virkningsmekanismer og resistens til pembrolizumab og kombinasjonen.

4. Mål: Evaluering av tumoravledede biomarkører for respons og resistens. Hypoteser: Assosiasjon av den molekylære bakgrunnen til DLBCL (somatiske mutasjoner, mRNA og proteinekspresjon, DNA-metylering) med behandlingsrespons vil bidra til å identifisere prediktive biomarkører for fremtidig validering.