Une étude de phase Ib combinant le rituximab, le tinostamustine et l'inhibition des points de contrôle avec le pembrolizumab dans le DLBCL récidivant/réfractaire

L'objectif principal de la phase de rodage de l'innocuité (partie 1) est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité du pembrolizumab en association avec la R-tinostamustine et de recommander une dose sûre et tolérée de tinostamustine à utiliser en association avec 200 mg de pembrolizumab et 375 mg/m2 de rituximab Q3W dans la partie principale de l'étude sur l'efficacité (partie 2).

Partie 2 (étude principale) L'objectif principal de la partie 2 est d'évaluer l'efficacité du pembrolizumab en association avec le R-tinostamustine tel que déterminé par le meilleur taux de réponse globale (ORR) chez les sujets atteints de DLBCL r/r.

Hypothèse : L'association de pembrolizumab et de R-tinostamustine agira en synergie et montrera une efficacité anti-tumorale élevée chez les sujets atteints de LDGCB r/r. R-EDO-S101 augmentera l'immunité anti-tumorale médiée par le pembrolizumab par (A) le dégonflement de la tumeur avec un meilleur accès des cellules immunitaires dans la tumeur et une charge réduite des sous-clones tumoraux et (B) l'amorçage épigénétique de l'inhibition de PD-1 via le composant inhibiteur de l'histone désacétylase (HDACi) de la tinostamustine.

Objectifs secondaires et hypothèses

1. Objectif : Innocuité et tolérabilité du pembrolizumab en association avec la R-tinostamustine.

   Hypothèse : L'association de pembrolizumab avec la R-tinostamustine sera sûre et bien tolérée chez les patients atteints de LDGCB r/r.

2. Objectif : Activité antitumorale du pembrolizumab en association avec le R-tinostamustineas déterminée par le taux de RC, la durée de la réponse (DOR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).

Hypothèse : L'association du pembrolizumab avec la R-tinostamustine conduira à des rémissions profondes et longues. La poursuite du traitement par pembrolizumab en entretien après la fin du traitement d'induction démontrera la conversion d'une réponse partielle à complète dans certains cas et une stabilisation prolongée de la maladie.

Objectifs exploratoires

1. Objectif : détection de la maladie résiduelle minimale (MRM) dans l'ADN tumoral acellulaire (ctDNA) circulant tout au long du traitement.

   Hypothèse : L'évaluation MRD permettra de mieux mesurer la profondeur de la réponse afin d'évaluer l'effet du pembrolizumab après la fin de l'induction R-tinostamustine/pembrolizumab.

2. Objectif : Dynamique des sous-ensembles de cellules immunitaires circulantes dans le sang périphérique (PB) tout au long du traitement.

   Hypothèses:

   • Une évaluation détaillée des sous-ensembles de lymphocytes, de monocytes et de myéloïdes et de leur expression protéique depuis le prétraitement jusqu'à la progression de la maladie donnera un aperçu de l'immunomodulation par le pembrolizumab et identifiera les marqueurs pharmacodynamiques et les mécanismes de résistance au pembrolizumab appropriés.
   • L'évaluation de la fonction des lymphocytes T PB par la capacité de formation des synapses et l'épuisement des lymphocytes T démontrera la restauration des défauts des lymphocytes T par le pembrolizumab.

3. Objectif : Analyses détaillées des modifications du microenvironnement tumoral (TME) au cours du traitement et de la progression.

   Hypothèses : Les modifications de la composition et de la fonction des cellules immunitaires et stromales associées aux tumeurs permettront d'élucider les mécanismes d'action et de résistance du pembrolizumab et de l'association.

4. Objectif : Évaluation des biomarqueurs de réponse et de résistance dérivés des tumeurs. Hypothèses : L'association du fond moléculaire du DLBCL (mutations somatiques, expression de l'ARNm et des protéines, méthylation de l'ADN) avec la réponse au traitement aidera à identifier des biomarqueurs prédictifs pour une validation future.