Комбинированное исследование фазы Ib ритуксимаба, тиностамустина E и ингибирования контрольных точек пембролизумабом при рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ

Основная цель вводной фазы по безопасности (часть 1) — оценить безопасность и переносимость пембролизумаба в комбинации с R-тиностмустином и рекомендовать безопасную и переносимую дозу тиностамустина для применения в комбинации с 200 мг пембролизумаба и 375 мг/м2 ритуксимаба каждые 3 нед. в основной части исследования эффективности (часть 2).

Часть 2 (основное исследование) Основной целью части 2 является оценка эффективности пембролизумаба в комбинации с R-тиностамустинами, определяемой по наилучшей частоте общего ответа (ЧОО) у пациентов с р/р ДВККЛ.

Гипотеза. Комбинация пембролизумаба и R-тиностамустина будет действовать синергически и продемонстрирует высокую противоопухолевую эффективность у пациентов с р/р ДВККЛ. R-EDO-S101 будет повышать опосредованный пембролизумабом противоопухолевый иммунитет за счет (A) уменьшения объема опухоли с улучшенным доступом иммунных клеток в опухоль и снижения нагрузки на опухолевые субклоны и (B) эпигенетического праймирования ингибирования PD-1. через ингибитор гистондеацетилазы (HDACi), компонент тиностамустина.

Второстепенные цели и гипотезы

1. Цель: Безопасность и переносимость пембролизумаба в комбинации с R-тиностамустином.

   Гипотеза. Комбинация пембролизумаба с R-тиностамустином будет безопасной и хорошо переносимой у пациентов с р/р ДВККЛ.

2. Цель: Противоопухолевую активность пембролизумаба в комбинации с R-тиностамустинами определяли по частоте полного ответа, продолжительности ответа (DOR), выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS).

Гипотеза. Комбинация пембролизумаба с R-тиностамустином приводит к глубоким и длительным ремиссиям. Продолжение лечения пембролизумабом в качестве поддерживающей терапии после завершения индукционной терапии будет демонстрировать переход от частичного к полному ответу в некоторых случаях и длительную стабилизацию заболевания.

Исследовательские цели

1. Цель: Обнаружение минимальной остаточной болезни (MRD) в циркулирующей бесклеточной опухолевой ДНК (цДНК) на протяжении всего лечения.

   Гипотеза. Оценка MRD позволит лучше измерить глубину ответа для оценки эффекта пембролизумаба после завершения индукции R-тиностмустином/пембролизумабом.

2. Цель: динамика субпопуляций циркулирующих иммунных клеток в периферической крови (ПВ) на протяжении лечения.

   Гипотезы:

   • Подробная оценка субпопуляций лимфоцитов, моноцитов и миелоидных клеток и экспрессии их белков с момента начала лечения до прогрессирования заболевания позволит получить представление об иммуномодуляции пембролизумабом и определить подходящие фармакодинамические маркеры и механизмы резистентности к пембролизумабу.
   • Оценка функции Т-клеток ПБ по способности к образованию синапсов и истощению Т-клеток продемонстрирует восстановление дефектов Т-клеток пембролизумабом.

3. Цель: Детальный анализ изменений микроокружения опухоли (TME) во время лечения и при прогрессировании.

   Гипотезы. Изменения в составе и функции опухолеассоциированных иммунных и стромальных клеток позволят выяснить механизмы действия и резистентности пембролизумаба и комбинации.

4. Цель: оценка опухолевых биомаркеров ответа и резистентности. Гипотезы: Ассоциация молекулярного фона ДВККЛ (соматические мутации, экспрессия мРНК и белков, метилирование ДНК) с реакцией на лечение поможет определить прогностические биомаркеры для будущей проверки.