APG-1387 和 Toripalimab 在实体瘤中的剂量递增研究

纳入标准：

1. 经组织病理学证实的晚期实体瘤

   1. 仅适用于 II 期 CRC 组：经组织学证实微卫星稳定（通过免疫组织化学、PCR 或 NGS 方法检测）的晚期结直肠癌患者。
   2. 仅适用于 II 期鼻咽癌组：经组织学或细胞学证实的晚期鼻咽癌患者。
   3. 仅针对II期NSCLC组：组织学证实或细胞学证实的晚期非小细胞肺癌伴有野生型EGFR/ALK/ROS1（允许第一代或第二代测序结果）。
2. 标准抗肿瘤治疗失败的患者。
3. 根据 RECIST 1.1 标准，至少有一个可评估的病变。
4. 年龄大于18岁，男女均可。
5. 心电图：0 到 1。
6. 预期生存期≥ 3 个月。

7. 重要器官的功能符合以下标准（研究治疗开始前2周内不允许有血液成分和细胞生长因子）：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L；
   2. 血小板≥100×10^9/L；
   3. 血红蛋白≥90克/升；
   4. 血清白蛋白≥30g/L；
   5. 总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN），ALT和AST≤2.5×ULN；如果有肝转移，ALT 和 AST ≤ 5 x ULN；
   6. 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN ；或者如果血清肌酐 >1.5 x UL，24 小时肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）；
8. 无症状脑转移（不需要药物控制）或治疗后稳定超过28天的脑转移患者。
9. 患者必须已从既往抗肿瘤治疗引起的不良反应中恢复至 1 级或以下（脱发和不超过 2 级的感觉神经病变除外）。
10. 男性、有生育能力的女性（绝经后妇女必须绝经至少 12 个月才能被视为无生育能力）及其伴侣在治疗期间和最后一次治疗后至少三个月自愿使用研究者认为有效的避孕措施研究药物的剂量。
11. 能够理解并自愿签署书面知情同意书，必须在执行任何试验指定的研究程序之前签署。
12. 患者必须自愿并能够完成研究程序和后续检查。

排除标准：

1. 细胞毒性化学疗法、放射疗法、手术（小手术除外）、激素疗法的抗癌疗法（甲状腺功能减退症的激素或雌激素替代疗法 (ERT) 除外），或研究药物首次给药前 28 天内的任何临床研究治疗；或有临床意义的肿瘤栓塞或肿瘤溶解综合征 (TLS)。
2. 在接受第一剂研究药物之前的 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内进行免疫疗法、生物疗法或抗 TNFa 疗法。
3. 在研究药物首次给药前 28 天内接受过靶向治疗的患者。
4. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗（仅限 II 期 CRC 队列）。
5. 患者有免疫缺陷诊断或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 强的松当量）或在试验治疗首次给药前 7 天接受任何形式的免疫抑制治疗。
6. 患者有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史（如间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、心肌炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退（若激素替代治疗有效可纳入）；儿童期完全缓解，成年后无需任何干预的白斑病或哮喘患者可纳入，需支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者不能纳入。
7. 患者在首次给药前 2 周内有活动性感染或不明原因发热 > 38.5。C（受试者可能因研究者判断为肿瘤发热而入组）。
8. 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇的放射性肺炎或临床活动性间质性肺病既往病史的任何证据。
9. 肝脏失代偿。
10. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据；各种慢性活动性感染，如乙型肝炎（肝炎活动的证据，如 HBV-DNA ≥ 104 拷贝/mL 或 2000 IU/mL）、丙型肝炎和 HIV。
11. 任何以下心脏标准：筛选期间静息时平均 QTc > 470 毫秒；静息心电图 (ECG) 的节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞）；先天性长 QT 综合征或长 QT 综合征家族史。
12. 不受控制的高血压（需要 2 种或更多药物来控制血压）；不稳定的心脏疼痛；研究开始后 3 个月内出现心绞痛；充血性心力衰竭（NYHA II 级或更高级别）；进入研究后 6 个月内既往心肌梗死（NSTEMI 或 STEMI）；需要就医的严重心律失常；严重的肝、肾、胃肠道或代谢疾病。
13. 归因于与 APG-1387 或特瑞普利单抗或其成分具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
14. 在第一剂研究产品之前的 28 天内接受过活疫苗。 活疫苗包括但不限于以下疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒。 可注射的季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，因此是允许的；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
15. 研究者判断手术治疗后未充分恢复的患者。 研究药物首次给药前 28 天内接受过大手术且研究开始前 7 天内接受过小手术的患者。
16. 妊娠或哺乳期女性患者。
17. 受试者有其他可能导致受试者被迫终止研究的因素，如患有其他需要伴随治疗的严重疾病（包括精神疾病）、实验室检查严重异常、家庭或社会因素、可能影响研究的条件等受试者的安全或试验数据的收集等。