Doseeskaleringsstudie av APG-1387 og Toripalimab i solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Histopatologisk bekreftet avanserte solide svulster

   1. Kun for fase II CRC-gruppe: Pasienter med histologisk bekreftet mikrosatellittstabil (påvist ved immunhistokjemi, PCR eller NGS-metoder) avansert kolorektal kreft.
   2. Kun for fase II NPC-gruppe: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert NPC.
   3. Kun for fase II NSCLC-gruppe: Pasienter med histologisk bekreftet eller cytologisk bekreftet avansert ikke-småcellet lungekreft sammen med villtype EGFR/ALK/ROS1 (første eller andre generasjons sekvenseringsresultater er tillatt).
2. Pasienter som har mislyktes med standard antitumorbehandling.
3. Minst én evaluerbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriteriene.
4. Alder over 18 år, både menn og kvinner.
5. ECOG: 0 til 1.
6. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder.

7. Funksjonen til vitale organer oppfyller følgende kriterier (ingen blodkomponenter og cellevekstfaktorer er tillatt 2 uker før start av studiebehandling):

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   2. Blodplater ≥ 100 × 10^9/L;
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/L;
   4. Serumalbumin ≥ 30 g/L;
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), ALT og AST ≤ 2,5 x ULN; hvis det er levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 x ULN;
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; eller hvis serumkreatinin >1,5 x UL, 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen);
8. Pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser (som ikke krever farmakologisk kontroll) eller hjernemetastaser som har vært stabile i mer enn 28 dager etter behandling.
9. Pasienter må ha kommet seg til grad 1 eller mindre fra bivirkninger som følge av tidligere antineoplastisk behandling (unntatt alopecia og sensorisk nevropati som ikke overstiger grad 2).
10. Menn, kvinner i fertil alder (postmenopausale kvinner som må ha vært postmenopausale i minst 12 måneder for å anses som ikke-ferdige) og deres partnere bruker frivillig prevensjon som etterforskeren anser som effektiv under behandlingen og i minst tre måneder etter siste dose studiemedisin.
11. Kunne forstå og frivillig signere et skriftlig informert samtykkeskjema, som må signeres før utførelse av eventuelle prøvespesifiserte studieprosedyrer.
12. Pasienter må være frivillige og i stand til å gjennomføre studieprosedyrer og oppfølgingsundersøkelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Cytotoksisk kjemoterapi, strålebehandling, kirurgi (unntatt mindre kirurgi), kreftbehandling med hormonbehandling (unntatt hormon for hypotyreose eller østrogenerstatningsterapi (ERT)), eller enhver klinisk studiebehandling innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet; eller klinisk signifikant tumoremboli eller tumorlysesyndrom (TLS).
2. Immunterapi, biologisk terapi eller anti-TNFa-behandling innen 28 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før du mottar den første dosen av studiemedikamentet.
3. Pasienter som har mottatt målrettet behandling innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet.
4. Tidligere behandling med anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-midler (kun fase II CRC-kohort).
5. Pasienter har en immunsviktdiagnose eller får kronisk systemisk steroidbehandling (daglig dose på mer enn 10 mg prednisonekvivalent) eller noen form for immunsuppressiv terapi 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
6. Pasienter har en aktiv autoimmun sykdom eller en historie med autoimmun sykdom (som interstitiell lungebetennelse, uveitt, enteritt, hepatitt, hypofysitt, vaskulitt, myokarditt, nefritt, hypertyreose, nedsatt skjoldbruskkjertelfunksjon (kan inkluderes hvis hormonbehandling er effektiv); med vitiligo eller astma som er fullstendig lindret i barndommen og ikke krever noen intervensjon etter voksen alder kan inkluderes, og pasienter med astma som trenger bronkodilatatorer for medisinsk intervensjon kan ikke inkluderes.
7. Pasienten har en aktiv infeksjon eller uforklarlig feber > 38,5 °C innen 2 uker før den første dosen (pasienter kan bli registrert på grunn av tumorgenerert feber, vurdert av utrederen).
8. Ethvert bevis på en tidligere historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krever steroider eller klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
9. Leverdekompensasjon.
10. Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom; ulike kroniske aktive infeksjoner som hepatitt B (bevis på hepatittaktivitet som HBV-DNA ≥ 104 kopier/ml eller 2000 IE/ml), hepatitt C og HIV.
11. Enhver av følgende hjertekriterier: Gjennomsnittlig QTc> 470 msek i hvile under screening; Enhver klinisk viktig abnormitet i rytme, ledning eller morfologi til hvile-elektrokardiogrammet (EKG) (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk); Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
12. Ukontrollert hypertensjon (krever 2 eller flere medisiner for å kontrollere blodtrykket); Ustabil hjertesmerter; Angina pectoris innen 3 måneder etter studiestart; Kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse II eller høyere); Tidligere hjerteinfarkt (NSTEMI eller STEMI) innen 6 måneder etter studiestart; Alvorlig hjertearytmi som krever legehjelp; Alvorlig lever-, nyre-, gastrointestinal eller metabolsk sykdom.
13. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som APG-1387 eller toripalimab eller deres bestanddeler.
14. Har mottatt en levende vaksine innen 28 dager før første dose av forsøksproduktet. Levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guérin-vaksine (BCG) og tyfus. Injiserbare sesonginfluensavaksiner er vanligvis inaktiverte virale vaksiner og er derfor tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
15. Pasienter som ikke har kommet seg godt nok etter kirurgisk behandling, vurdert av utrederen. Pasienter med større kirurgi innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet og mindre kirurgi innen 7 dager før starten av studien.
16. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter.
17. Forsøkspersonen har andre faktorer som kan føre til at forsøkspersonen blir tvunget til å avslutte studien, som å lide av andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske lidelser) som krever samtidig behandling, alvorlige abnormiteter i laboratorietester, familie- eller sosiale faktorer, forhold som kan påvirke forsøkspersonens sikkerhet eller innsamling av prøvedata osv.