Studio di aumento della dose di APG-1387 e Toripalimab nei tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Tumori solidi avanzati istopatologicamente confermati

   1. Solo per il gruppo CRC di fase II: Pazienti con tumore del colon-retto avanzato stabile ai microsatelliti confermato istologicamente (rilevato mediante metodi immunoistochimici, PCR o NGS).
   2. Solo per il gruppo NPC di fase II: Pazienti con NPC avanzato confermato istologicamente o citologicamente.
   3. Solo per il gruppo NSCLC di fase II: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato confermato istologicamente o confermato citologicamente insieme a EGFR/ALK/ROS1 wild-type (sono consentiti risultati di sequenziamento di prima o seconda generazione).
2. Pazienti che hanno fallito la terapia antitumorale standard.
3. Almeno una lesione valutabile secondo i criteri RECIST 1.1.
4. Età superiore a 18 anni, sia uomini che donne.
5. ECOG: da 0 a 1.
6. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.

7. La funzione degli organi vitali soddisfa i seguenti criteri (non sono ammessi componenti del sangue e fattori di crescita cellulare 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio):

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   2. Piastrine ≥ 100 × 10^9/L;
   3. Emoglobina ≥ 90 g/L;
   4. Albumina sierica ≥ 30 g/L;
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN), ALT e AST ≤ 2,5 x ULN; in presenza di metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 x ULN;
   6. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN; o se creatinina sierica >1,5 x UL, clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 mL/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault);
8. Pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche (che non richiedono controllo farmacologico) o metastasi cerebrali stabili da più di 28 giorni dopo il trattamento.
9. I pazienti devono essere guariti al grado 1 o inferiore dalle reazioni avverse risultanti da una precedente terapia antineoplastica (ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia sensoriale non superiore al grado 2).
10. Maschi, donne in età fertile (donne in postmenopausa che devono essere in postmenopausa da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili) e i loro partner usano volontariamente la contraccezione ritenuta efficace dallo sperimentatore durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo l'ultimo dose del farmaco oggetto dello studio.
11. In grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto, che deve essere firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di studio specificata dallo studio.
12. I pazienti devono essere volontari e in grado di completare le procedure dello studio e gli esami di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia citotossica, radioterapia, chirurgia (ad eccezione di interventi chirurgici minori), terapia antitumorale con terapia ormonale (ad eccezione dell'ormone per l'ipotiroidismo o della terapia sostitutiva con estrogeni (ERT)) o qualsiasi trattamento dello studio clinico entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; o embolia tumorale clinicamente significativa o sindrome da lisi tumorale (TLS).
2. Immunoterapia, terapia biologica o terapia anti-TNFa entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
3. Pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Trattamento precedente con agenti anti PD-1, anti PD-L1 o anti PD-L2 (solo coorte CRC di fase II).
5. - I pazienti hanno una diagnosi di immunodeficienza o stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (dose giornaliera superiore a 10 mg di prednisone equivalente) o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
6. Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune (come polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, vasculite, miocardite, nefrite, ipertiroidismo, ridotta funzionalità tiroidea (può essere inclusa se la terapia ormonale sostitutiva è efficace); pazienti con vitiligine o asma che è stata completamente alleviata durante l'infanzia e non richiede alcun intervento dopo l'età adulta possono essere inclusi, e i pazienti con asma che richiedono broncodilatatori per intervento medico non possono essere inclusi.
7. Il paziente ha un'infezione attiva o febbre inspiegabile > 38,5°C entro 2 settimane prima della prima dose (i soggetti possono essere arruolati a causa della febbre generata dal tumore a giudizio dello sperimentatore).
8. Qualsiasi evidenza di una storia passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede steroidi o malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
9. Scompenso epatico.
10. Evidenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollata; varie infezioni croniche attive come l'epatite B (evidenza di attività dell'epatite come HBV-DNA ≥ 104 copie/mL o 2000 IU/mL), epatite C e HIV.
11. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: QTc medio> 470 msec a riposo durante lo screening; Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG) (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado); Sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo.
12. Ipertensione incontrollata (che richiede 2 o più farmaci per controllare la pressione sanguigna); Dolore cardiaco instabile; Angina pectoris entro 3 mesi dall'ingresso nello studio; Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II o superiore); Pregresso infarto miocardico (NSTEMI o STEMI) entro 6 mesi dall'ingresso nello studio; Grave aritmia cardiaca che richiede cure mediche; Grave malattia epatica, renale, gastrointestinale o metabolica.
13. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'APG-1387 o al toripalimab o ai loro costituenti.
14. - Avere ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale. I vaccini vivi includono ma non sono limitati a quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, vaccino Bacille Calmette-Guérin (BCG) e tifo. I vaccini influenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini virali inattivati ​​e sono pertanto consentiti; tuttavia, i vaccini influenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
15. Pazienti che non si sono sufficientemente ripresi dopo il trattamento chirurgico secondo il giudizio dello sperimentatore. Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e chirurgia minore entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio.
16. Pazienti donne in gravidanza o in allattamento.
17. Il soggetto ha altri fattori che possono costringerlo a interrompere lo studio, come la sofferenza di altre malattie gravi (inclusa la malattia mentale) che richiedono un trattamento concomitante, gravi anomalie nei test di laboratorio, fattori familiari o sociali, condizioni che possono influenzare il la sicurezza del soggetto o la raccolta dei dati della sperimentazione, ecc.