Dosis-eskaleringsundersøgelse af APG-1387 og Toripalimab i solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Histopatologisk bekræftede fremskredne solide tumorer

   1. Kun for fase II CRC gruppe: Patienter med histologisk bekræftet mikrosatellit stabil (påvist ved immunhistokemi, PCR eller NGS metoder) fremskreden kolorektal cancer.
   2. Kun for fase II NPC-gruppe: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden NPC.
   3. Kun for fase II NSCLC-gruppe: Patienter med histologisk bekræftet eller cytologisk bekræftet fremskreden ikke-småcellet lungecancer sammen med vildtype EGFR/ALK/ROS1 (første eller anden generations sekventeringsresultater er tilladt).
2. Patienter, der har svigtet standard antitumorbehandling.
3. Mindst én evaluerbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
4. Alder over 18 år, både mænd og kvinder.
5. ECOG: 0 til 1.
6. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder.

7. Funktionen af ​​vitale organer opfylder følgende kriterier (ingen blodkomponenter og cellevækstfaktorer er tilladt 2 uger før start af undersøgelsesbehandling):

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   2. Blodplader ≥ 100 × 10^9/L;
   3. Hæmoglobin ≥ 90 g/L;
   4. Serumalbumin ≥ 30 g/L;
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre grænse for normal (ULN), ALT og AST ≤ 2,5 x ULN; hvis der er levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 x ULN;
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; eller hvis serumkreatinin >1,5 x UL, 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gaults formel);
8. Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser (der ikke kræver farmakologisk kontrol) eller hjernemetastaser, der har været stabile i mere end 28 dage efter behandling.
9. Patienter skal være restitueret til grad 1 eller derunder efter bivirkninger, der skyldes tidligere antineoplastisk behandling (undtagen alopeci og sensorisk neuropati, der ikke overstiger grad 2).
10. Mænd, kvinder i den fødedygtige alder (postmenopausale kvinder, som skal have været postmenopausale i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile) og deres partnere bruger frivilligt prævention, som undersøgeren vurderer at være effektiv under behandlingen og i mindst tre måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmiddel.
11. Kunne forstå og frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular, som skal underskrives før udførelse af eventuelle forsøgsspecificerede undersøgelsesprocedurer.
12. Patienter skal være frivillige og i stand til at gennemføre undersøgelsesprocedurer og opfølgende undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Cytotoksisk kemoterapi, strålebehandling, kirurgi (undtagen mindre operation), anticancerterapi med hormonbehandling (undtagen hormon til hypothyroidisme eller østrogenerstatningsterapi (ERT)), eller enhver klinisk undersøgelsesbehandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller klinisk signifikant tumoremboli eller tumorlysissyndrom (TLS).
2. Immunterapi, biologisk terapi eller anti-TNFa-behandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Patienter, der har modtaget målrettet behandling inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Forudgående behandling med anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-midler (kun fase II CRC-kohorte).
5. Patienter har en immundefektdiagnose eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (daglig dosis på mere end 10 mg prednisonækvivalent) eller enhver form for immunsuppressiv terapi 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
6. Patienter har en aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom (såsom interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, vaskulitis, myocarditis, nefritis, hyperthyroidisme, nedsat skjoldbruskkirtelfunktion (kan inkluderes, hvis hormonbehandling er effektiv); med vitiligo eller astma, der er blevet fuldstændig lindret i barndommen og ikke kræver nogen intervention efter voksenalderen, kan inkluderes, og patienter med astma, der kræver bronkodilatatorer til medicinsk intervention, kan ikke inkluderes.
7. Patienten har en aktiv infektion eller uforklarlig feber > 38,5 °C inden for 2 uger før den første dosis (patienter kan blive inkluderet på grund af tumorgenereret feber, vurderet af investigator).
8. Ethvert bevis på en tidligere historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der kræver steroider, eller klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
9. Leverdekompensation.
10. Beviser for enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom; forskellige kroniske aktive infektioner såsom hepatitis B (bevis på hepatitisaktivitet såsom HBV-DNA ≥ 104 kopier/ml eller 2000 IE/ml), hepatitis C og HIV.
11. Ethvert af følgende hjertekriterier: Gennemsnitlig QTc> 470 msek i hvile under screening; Enhver klinisk vigtig abnormitet i rytme, ledning eller morfologi af hvileelektrokardiogrammet (EKG) (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok); Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
12. Ukontrolleret hypertension (kræver 2 eller flere medicin for at kontrollere blodtrykket); Ustabile hjertesmerter; Angina pectoris inden for 3 måneder efter studiestart; Kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse II eller højere); Tidligere myokardieinfarkt (NSTEMI eller STEMI) inden for 6 måneder efter studiestart; Alvorlig hjertearytmi, der kræver lægehjælp; Alvorlig lever-, nyre-, mave-tarm- eller stofskiftesygdom.
13. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som APG-1387 eller toripalimab eller deres bestanddele.
14. Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsproduktet. Levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guérin-vaccine (BCG) og tyfus. Injicerbare sæsoninfluenzavacciner er sædvanligvis inaktiverede virusvacciner og er derfor tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
15. Patienter, der ikke er blevet tilstrækkeligt raske efter kirurgisk behandling som vurderet af investigator. Patienter med større operation inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet og mindre operation inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsen.
16. Gravide eller ammende kvindelige patienter.
17. Forsøgspersonen har andre faktorer, der kan få forsøgspersonen til at blive tvunget til at afslutte undersøgelsen, såsom at lide af andre alvorlige sygdomme (herunder psykisk sygdom), der kræver samtidig behandling, alvorlige abnormiteter i laboratorieundersøgelser, familiemæssige eller sociale faktorer, tilstande, der kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller indsamling af forsøgsdata mv.