Estudo de escalonamento de dose de APG-1387 e toripalimabe em tumores sólidos

Critério de inclusão:

1. Tumores sólidos avançados histopatologicamente confirmados

   1. Somente para o grupo CRC de fase II: pacientes com câncer colorretal avançado estável por microssatélite confirmado histologicamente (detectado por métodos de imuno-histoquímica, PCR ou NGS).
   2. Somente para o grupo NPC de fase II: pacientes com NPC avançado confirmado histológica ou citologicamente.
   3. Somente para o grupo NSCLC de fase II: pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado confirmado histologicamente ou confirmado citologicamente junto com EGFR/ALK/ROS1 de tipo selvagem (resultados de sequenciamento de primeira ou segunda geração são permitidos).
2. Pacientes que falharam na terapia antitumoral padrão.
3. Pelo menos uma lesão avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
4. Idade superior a 18 anos, tanto homens como mulheres.
5. ECOG: 0 a 1.
6. Sobrevida esperada ≥ 3 meses.

7. A função dos órgãos vitais atende aos seguintes critérios (nenhum componente do sangue e fatores de crescimento celular são permitidos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   2. Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L;
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/L;
   4. Albumina sérica ≥ 30 g/L;
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), ALT e AST ≤ 2,5 x LSN; se houver metástase hepática, ALT e AST ≤ 5 x LSN;
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN; ou se creatinina sérica >1,5 x UL, depuração de creatinina em 24 horas ≥ 50 mL/min (calculado de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault);
8. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas (sem necessidade de controle farmacológico) ou metástases cerebrais estáveis ​​por mais de 28 dias após o tratamento.
9. Os pacientes devem ter recuperado para Grau 1 ou menos de reações adversas resultantes de terapia antineoplásica anterior (exceto alopecia e neuropatia sensorial não superior a Grau 2).
10. Homens, mulheres em idade fértil (mulheres na pós-menopausa que devem estar na pós-menopausa há pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar) e seus parceiros usam voluntariamente métodos contraceptivos considerados eficazes pelo investigador durante o tratamento e por pelo menos três meses após o último dose do medicamento do estudo.
11. Capaz de entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito, que deve ser assinado antes da realização de qualquer procedimento de estudo especificado pelo estudo.
12. Os pacientes devem ser voluntários e capazes de concluir os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia citotóxica, radioterapia, cirurgia (exceto cirurgia menor), terapia anticancerígena com terapia hormonal (exceto hormônio para hipotireoidismo ou terapia de reposição de estrogênio (TRE)) ou qualquer tratamento de estudo clínico dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo; ou embolia tumoral clinicamente significativa ou síndrome de lise tumoral (TLS).
2. Imunoterapia, terapia biológica ou terapia anti-TNFa dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes de receber a primeira dose do medicamento em estudo.
3. Pacientes que receberam terapia direcionada dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
4. Tratamento prévio com agentes anti PD-1, anti PD-L1 ou anti PD-L2 (apenas coorte Fase II CRC).
5. Os pacientes têm um diagnóstico de imunodeficiência ou estão recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (dose diária equivalente a mais de 10 mg de prednisona) ou qualquer forma de terapia imunossupressora 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
6. Os pacientes têm qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune (como pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, hipofisite, vasculite, miocardite, nefrite, hipertireoidismo, diminuição da função da tireoide (pode ser incluída se a terapia de reposição hormonal for eficaz); pacientes podem ser incluídos pacientes com vitiligo ou asma que foram totalmente aliviados na infância e não requerem nenhuma intervenção após a idade adulta, e pacientes com asma que necessitam de broncodilatadores para intervenção médica não podem ser incluídos.
7. O paciente tem uma infecção ativa ou febre inexplicável > 38,5 。C dentro de 2 semanas antes da primeira dose (os indivíduos podem ser inscritos devido à febre gerada pelo tumor, conforme julgado pelo investigador).
8. Qualquer evidência de histórico de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que requeira esteróides ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
9. Descompensação hepática.
10. Evidência de qualquer doença sistêmica grave ou descontrolada; várias infecções crônicas ativas, como hepatite B (evidência de atividade de hepatite, como HBV-DNA ≥ 104 cópias/mL ou 2.000 UI/mL), hepatite C e HIV.
11. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos: QTc médio > 470 ms em repouso durante a triagem; Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau); Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo.
12. Hipertensão não controlada (necessita de 2 ou mais medicamentos para controlar a pressão arterial); dor cardíaca instável; Angina pectoris dentro de 3 meses após a entrada no estudo; Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe II ou superior); Infarto do miocárdio anterior (NSTEMI ou STEMI) dentro de 6 meses após a entrada no estudo; Arritmia cardíaca grave que requer atenção médica; Doença hepática, renal, gastrointestinal ou metabólica grave.
13. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao APG-1387 ou toripalimabe ou seus constituintes.
14. Ter recebido uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental. As vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, vacina Bacille Calmette-Guérin (BCG) e febre tifóide. As vacinas injetáveis ​​contra influenza sazonal são geralmente vacinas virais inativadas e, portanto, são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
15. Pacientes que não se recuperaram suficientemente após o tratamento cirúrgico, conforme julgado pelo investigador. Pacientes com cirurgia de grande porte 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e cirurgia de pequeno porte 7 dias antes do início do estudo.
16. Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
17. O sujeito tem outros fatores que podem forçar o sujeito a encerrar o estudo, como sofrer de outras doenças graves (incluindo doença mental) que requerem tratamento concomitante, anormalidades graves em exames laboratoriais, fatores familiares ou sociais, condições que podem afetar o segurança do sujeito ou a coleta de dados do ensaio, etc.