Dosiseskalationsstudie von APG-1387 und Toripalimab bei soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Histopathologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren

   1. Nur für Phase-II-CRC-Gruppe: Patienten mit histologisch bestätigtem, stabilen Mikrosatelliten (erkannt durch Immunhistochemie, PCR- oder NGS-Methoden) fortgeschrittenem Darmkrebs.
   2. Nur für Phase-II-NPC-Gruppe: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem NPC.
   3. Nur für Phase-II-NSCLC-Gruppe: Patienten mit histologisch bestätigtem oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zusammen mit Wildtyp-EGFR/ALK/ROS1 (Sequenzierungsergebnisse der ersten oder zweiten Generation sind zulässig).
2. Patienten, bei denen die Standard-Antitumortherapie fehlgeschlagen ist.
3. Mindestens eine auswertbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
4. Alter über 18 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen.
5. ECOG: 0 bis 1.
6. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate.

7. Die Funktion lebenswichtiger Organe erfüllt die folgenden Kriterien (keine Blutbestandteile und Zellwachstumsfaktoren sind 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erlaubt):

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
   2. Blutplättchen ≥ 100 × 10^9/l;
   3. Hämoglobin ≥ 90 g/L;
   4. Serumalbumin ≥ 30 g/L;
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN), ALT und AST ≤ 2,5 x ULN; bei Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 x ULN;
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; oder wenn Serum-Kreatinin > 1,5 x UL, 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel);
8. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen (keine pharmakologische Kontrolle erforderlich) oder Hirnmetastasen, die länger als 28 Tage nach der Behandlung stabil waren.
9. Die Patienten müssen sich bis Grad 1 oder weniger von Nebenwirkungen erholt haben, die aus einer vorherigen antineoplastischen Therapie resultierten (außer Alopezie und sensorische Neuropathie, die Grad 2 nicht überschreiten).
10. Männer, Frauen im gebärfähigen Alter (postmenopausale Frauen, die mindestens 12 Monate postmenopausal gewesen sein müssen, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden) und ihre Partner wenden während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach der letzten freiwillig eine vom Prüfarzt als wirksam erachtete Empfängnisverhütung an Dosis des Studienmedikaments.
11. In der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen, die vor der Durchführung von studienspezifischen Studienverfahren unterzeichnet werden muss.
12. Die Patienten müssen freiwillig und in der Lage sein, Studienverfahren und Nachuntersuchungen zu absolvieren.

Ausschlusskriterien:

1. Zytotoxische Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation (außer kleinere Operationen), Antikrebstherapie mit Hormontherapie (außer Hormon für Hypothyreose oder Östrogenersatztherapie (ERT)) oder jede klinische Studienbehandlung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder klinisch signifikante Tumorembolie oder Tumorlysesyndrom (TLS).
2. Immuntherapie, biologische Therapie oder Anti-TNFa-Therapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine zielgerichtete Therapie erhalten haben.
4. Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mitteln (nur Phase-II-CRC-Kohorte).
5. Die Patienten haben eine Immunschwächediagnose oder erhalten eine chronische systemische Steroidtherapie (Tagesdosis von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent) oder irgendeine Form einer immunsuppressiven Therapie 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
6. Patienten haben eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (wie interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Myokarditis, Nephritis, Hyperthyreose, verminderte Schilddrüsenfunktion (kann eingeschlossen werden, wenn eine Hormonersatztherapie wirksam ist); Patienten mit Vitiligo oder Asthma, das in der Kindheit vollständig gelindert wurde und nach dem Erwachsenenalter keiner Intervention bedarf, kann eingeschlossen werden, und Patienten mit Asthma, die Bronchodilatatoren für eine medizinische Intervention benötigen, können nicht eingeschlossen werden.
7. Der Patient hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine aktive Infektion oder unerklärliches Fieber > 38,5 °C (die Probanden können nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von durch den Tumor verursachtem Fieber aufgenommen werden).
8. Jeglicher Hinweis auf eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die Steroide erfordert, oder einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
9. Leberdekompensation.
10. Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung; verschiedene chronisch aktive Infektionen wie Hepatitis B (Nachweis einer Hepatitis-Aktivität wie HBV-DNA ≥ 104 Kopien/ml oder 2000 IE/ml), Hepatitis C und HIV.
11. Eines der folgenden kardialen Kriterien: Mittleres QTc > 470 ms in Ruhe während des Screenings; Jede klinisch bedeutsame Anomalie des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG) (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades); Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom.
12. Unkontrollierter Bluthochdruck (erfordert 2 oder mehr Medikamente zur Kontrolle des Blutdrucks); Instabiler Herzschmerz; Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt; Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II oder höher); Früherer Myokardinfarkt (NSTEMI oder STEMI) innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt; Schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die ärztliche Hilfe erfordern; Schwere Leber-, Nieren-, Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankung.
13. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie APG-1387 oder Toripalimab oder deren Bestandteile zurückzuführen sind.
14. innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Zu den Lebendimpfstoffen gehören unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacille Calmette-Guérin-Impfstoff (BCG) und Typhus. Injizierbare saisonale Grippeimpfstoffe sind in der Regel inaktivierte virale Impfstoffe und daher erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
15. Patienten, die sich nach chirurgischer Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes nicht ausreichend erholt haben. Patienten mit größerer Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und kleinerer Operation innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie.
16. Schwangere oder stillende Patientinnen.
17. Der Proband hat andere Faktoren, die dazu führen können, dass der Proband gezwungen ist, die Studie zu beenden, wie z Sicherheit des Probanden oder die Erhebung von Studiendaten usw.