Dosökningsstudie av APG-1387 och Toripalimab i solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Histopatologiskt bekräftade avancerade solida tumörer

   1. Endast för fas II CRC-grupp: Patienter med histologiskt bekräftad mikrosatellitstabil (upptäckt med immunhistokemi, PCR eller NGS-metoder) avancerad kolorektal cancer.
   2. Endast för fas II NPC-grupp: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad NPC.
   3. Endast för fas II NSCLC-grupp: Patienter med histologiskt bekräftad eller cytologiskt bekräftad avancerad icke-småcellig lungcancer tillsammans med vildtyp EGFR/ALK/ROS1 (första eller andra generationens sekvenseringsresultat är tillåtna).
2. Patienter som har misslyckats med standard antitumörbehandling.
3. Minst en utvärderbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier.
4. Ålder över 18 år, både män och kvinnor.
5. ECOG: 0 till 1.
6. Förväntad överlevnad ≥ 3 månader.

7. Funktionen hos vitala organ uppfyller följande kriterier (inga blodkomponenter och celltillväxtfaktorer är tillåtna 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas):

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   2. Blodplättar ≥ 100 × 10^9/L;
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/L;
   4. Serumalbumin ≥ 30 g/L;
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x den övre normalgränsen (ULN), ALT och AST ≤ 2,5 x ULN; om det finns levermetastaser, ALAT och ASAT ≤ 5 x ULN;
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; eller om serumkreatinin >1,5 x UL, 24-timmars kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beräknat enligt Cockcroft-Gaults formel);
8. Patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser (som inte kräver farmakologisk kontroll) eller hjärnmetastaser som har varit stabila i mer än 28 dagar efter behandling.
9. Patienterna måste ha återhämtat sig till grad 1 eller mindre från biverkningar som härrör från tidigare antineoplastisk behandling (förutom alopeci och sensorisk neuropati som inte överstiger grad 2).
10. Män, kvinnor i fertil ålder (postmenopausala kvinnor som måste ha varit postmenopausala i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila) och deras partner använder frivilligt preventivmedel som utredaren anser vara effektiva under behandlingen och i minst tre månader efter den sista dos av studieläkemedlet.
11. Kunna förstå och frivilligt underteckna ett skriftligt formulär för informerat samtycke, som måste undertecknas innan några försöksspecifika studieprocedurer utförs.
12. Patienterna måste vara frivilliga och kunna genomföra studieprocedurer och uppföljande undersökningar.

Exklusions kriterier:

1. Cytotoxisk kemoterapi, strålbehandling, kirurgi (förutom mindre operation), cancerbehandling med hormonbehandling (förutom hormon för hypotyreos eller östrogenersättningsterapi (ERT)), eller någon klinisk studiebehandling inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; eller kliniskt signifikant tumöremboli eller tumörlyssyndrom (TLS).
2. Immunterapi, biologisk terapi eller anti-TNFa-terapi inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före mottagning av den första dosen av studieläkemedlet.
3. Patienter som har fått riktad behandling inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
4. Tidigare behandling med anti PD-1, anti PD-L1 eller anti PD-L2 medel (endast fas II CRC kohort).
5. Patienter har en immunbristdiagnos eller får kronisk systemisk steroidbehandling (daglig dos på mer än 10 mg prednisonekvivalent) eller någon form av immunsuppressiv terapi 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
6. Patienter har någon aktiv autoimmun sjukdom eller en historia av autoimmun sjukdom (såsom interstitiell lunginflammation, uveit, enterit, hepatit, hypofysit, vaskulit, myokardit, nefrit, hypertyreos, nedsatt sköldkörtelfunktion (kan inkluderas om hormonersättningsterapi är effektiv); med vitiligo eller astma som har lindrats helt i barndomen och som inte kräver någon insats efter vuxen ålder kan inkluderas, och patienter med astma som kräver luftrörsvidgare för medicinsk intervention kan inte inkluderas.
7. Patienten har en aktiv infektion eller oförklarad feber > 38,5°C inom 2 veckor före den första dosen (patienter kan rekryteras på grund av tumörgenererad feber enligt bedömningen av utredaren).
8. Alla tecken på en tidigare historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som kräver steroider eller kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
9. Leverdekompensation.
10. Bevis på någon allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom; olika kroniska aktiva infektioner såsom hepatit B (bevis på hepatitaktivitet såsom HBV-DNA ≥ 104 kopior/ml eller 2000 IE/ml), hepatit C och HIV.
11. Något av följande hjärtkriterier: Medel QTc > 470 msek i vila under screening; Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi hos viloelektrokardiogrammet (EKG) (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock); Medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
12. Okontrollerad hypertoni (kräver 2 eller fler mediciner för att kontrollera blodtrycket); Instabil hjärtsmärta; Angina pectoris inom 3 månader från studiestart; Kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass II eller högre); Tidigare hjärtinfarkt (NSTEMI eller STEMI) inom 6 månader från studiestart; Allvarlig hjärtarytmi som kräver läkarvård; Allvarlig lever-, njur-, gastrointestinal eller metabolisk sjukdom.
13. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som APG-1387 eller toripalimab eller deras beståndsdelar.
14. Har fått ett levande vaccin inom 28 dagar före den första dosen av prövningsprodukten. Levande vacciner inkluderar men är inte begränsade till följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guérin-vaccin (BCG) och tyfus. Injicerbara vacciner mot säsongsinfluensa är vanligtvis inaktiverade virusvacciner och är därför tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
15. Patienter som inte har återhämtat sig tillräckligt efter kirurgisk behandling enligt utredarens bedömning. Patienter med större operation inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och mindre operation inom 7 dagar före studiens början.
16. Gravida eller ammande kvinnliga patienter.
17. Försökspersonen har andra faktorer som kan göra att försökspersonen tvingas avbryta studien, såsom lider av andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykisk sjukdom) som kräver samtidig behandling, allvarliga avvikelser i laboratorietester, familje- eller sociala faktorer, tillstånd som kan påverka försökspersonens säkerhet eller insamling av försöksdata etc.