Estudio de escalada de dosis de APG-1387 y Toripalimab en tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Tumores sólidos avanzados confirmados histopatológicamente

   1. Solo para el grupo de CCR de fase II: pacientes con cáncer colorrectal avanzado estable por microsatélites confirmado histológicamente (detectado por métodos de inmunohistoquímica, PCR o NGS).
   2. Solo para el grupo de NPC de fase II: pacientes con NPC avanzado confirmado histológica o citológicamente.
   3. Solo para el grupo de NSCLC de fase II: pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado confirmado histológicamente o citológicamente junto con EGFR/ALK/ROS1 de tipo salvaje (se permiten resultados de secuenciación de primera o segunda generación).
2. Pacientes que han fracasado con la terapia antitumoral estándar.
3. Al menos una lesión evaluable según criterios RECIST 1.1.
4. Mayores de 18 años, tanto hombres como mujeres.
5. ECOG: 0 a 1.
6. Supervivencia esperada ≥ 3 meses.

7. La función de los órganos vitales cumple los siguientes criterios (no se permiten componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio):

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   2. Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L;
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/L;
   4. Albúmina sérica ≥ 30 g/L;
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN), ALT y AST ≤ 2,5 x LSN; si hay metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5 x LSN;
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN; o si creatinina sérica >1,5 x UL, aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 50 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault);
8. Pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas (que no requieran control farmacológico) o metástasis cerebrales estables durante más de 28 días tras el tratamiento.
9. Los pacientes deben haberse recuperado hasta el Grado 1 o menos de las reacciones adversas resultantes de la terapia antineoplásica previa (excepto la alopecia y la neuropatía sensorial que no superen el Grado 2).
10. Hombres, mujeres en edad fértil (mujeres posmenopáusicas que deben haber sido posmenopáusicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles) y sus parejas utilizan voluntariamente métodos anticonceptivos que el investigador considere efectivos durante el tratamiento y durante al menos tres meses después del último dosis del fármaco del estudio.
11. Capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito, que debe firmarse antes de la realización de cualquier procedimiento de estudio especificado en el ensayo.
12. Los pacientes deben ser voluntarios y capaces de completar los procedimientos del estudio y los exámenes de seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia citotóxica, radioterapia, cirugía (excepto cirugía menor), terapia contra el cáncer con terapia hormonal (excepto hormona para el hipotiroidismo o terapia de reemplazo de estrógenos [ERT]) o cualquier tratamiento de estudio clínico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o embolia tumoral clínicamente significativa o síndrome de lisis tumoral (TLS).
2. Inmunoterapia, terapia biológica o terapia anti-TNFa dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Pacientes que hayan recibido terapia dirigida dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Tratamiento previo con agentes anti PD-1, anti PD-L1 o anti PD-L2 (cohorte de CCR de Fase II solamente).
5. Los pacientes tienen un diagnóstico de inmunodeficiencia o están recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (dosis diaria de más de 10 mg de equivalente de prednisona) o cualquier forma de terapia inmunosupresora 7 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.
6. Los pacientes tienen alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (como neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, miocarditis, nefritis, hipertiroidismo, función tiroidea disminuida (puede incluirse si la terapia de reemplazo hormonal es eficaz); pacientes con vitíligo o asma que se ha aliviado por completo en la infancia y no requiere ninguna intervención después de la edad adulta se pueden incluir, y no se pueden incluir pacientes con asma que requieran broncodilatadores para intervención médica.
7. El paciente tiene una infección activa o fiebre inexplicable > 38,5 ºC en las 2 semanas anteriores a la primera dosis (los sujetos pueden inscribirse debido a la fiebre generada por el tumor según lo juzgue el investigador).
8. Cualquier evidencia de antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere esteroides o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
9. Descompensación hepática.
10. Evidencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada; varias infecciones crónicas activas como la hepatitis B (evidencia de actividad de hepatitis como ADN-VHB ≥ 104 copias/mL o 2000 UI/mL), hepatitis C y VIH.
11. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: QTc medio > 470 mseg en reposo durante la selección; Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado); Síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
12. Hipertensión no controlada (que requiere 2 o más medicamentos para controlar la presión arterial); Dolor cardíaco inestable; Angina de pecho dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio; Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA clase II o superior); Infarto de miocardio previo (NSTEMI o STEMI) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; Arritmia cardíaca grave que requiere atención médica; Enfermedad hepática, renal, gastrointestinal o metabólica grave.
13. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a APG-1387 o toripalimab o sus constituyentes.
14. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación. Las vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, vacuna Bacille Calmette-Guérin (BCG) y tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas virales inactivadas y, por lo tanto, están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
15. Pacientes que no se han recuperado lo suficiente después del tratamiento quirúrgico a juicio del investigador. Pacientes con cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio y cirugía menor dentro de los 7 días previos al inicio del estudio.
16. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.
17. El sujeto tiene otros factores que pueden hacer que el sujeto se vea obligado a terminar el estudio, como padecer otras enfermedades graves (incluidas enfermedades mentales) que requieran tratamiento concomitante, anomalías graves en las pruebas de laboratorio, factores familiares o sociales, condiciones que pueden afectar el la seguridad del sujeto o la recogida de datos del ensayo, etc.