Studie eskalace dávky APG-1387 a toripalimabu u solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Histopatologicky potvrzené pokročilé solidní nádory

   1. Pouze pro skupinu fáze II CRC: Pacienti s histologicky potvrzeným mikrosatelitně stabilním (detekovaným imunohistochemicky, metodami PCR nebo NGS) pokročilým kolorektálním karcinomem.
   2. Pouze pro skupinu fáze II NPC: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým NPC.
   3. Pouze pro skupinu fáze II NSCLC: Pacienti s histologicky potvrzeným nebo cytologicky potvrzeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic spolu s divokým typem EGFR/ALK/ROS1 (výsledky sekvenování první nebo druhé generace jsou povoleny).
2. Pacienti, u kterých selhala standardní protinádorová léčba.
3. Alespoň jedna hodnotitelná léze podle kritérií RECIST 1.1.
4. Věk nad 18 let, muži i ženy.
5. ECOG: 0 až 1.
6. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce.

7. Funkce životně důležitých orgánů splňuje následující kritéria (2 týdny před zahájením studie nejsou povoleny žádné krevní složky a buněčné růstové faktory):

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
   2. krevní destičky ≥ 100 × 10^9/l;
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/l;
   4. sérový albumin ≥ 30 g/l;
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), ALT a AST ≤ 2,5 x ULN; pokud jsou jaterní metastázy, ALT a AST ≤ 5 x ULN;
   6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN; nebo pokud sérový kreatinin >1,5 x UL, clearance kreatininu za 24 hodin ≥ 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce);
8. Pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku (nevyžadující farmakologickou kontrolu) nebo metastázami v mozku, které byly stabilní déle než 28 dní po léčbě.
9. Pacienti se musí zotavit na stupeň 1 nebo nižší z nežádoucích reakcí vyplývajících z předchozí antineoplastické léčby (s výjimkou alopecie a senzorické neuropatie nepřesahující stupeň 2).
10. Muži, ženy ve fertilním věku (postmenopauzální ženy, které musí být po menopauze alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za osoby, které nemohou otěhotnět) a jejich partneři dobrovolně používají antikoncepci, kterou zkoušející považuje za účinnou během léčby a alespoň tři měsíce po poslední dávka studovaného léku.
11. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas, který musí být podepsán před provedením jakýchkoli studijních postupů specifikovaných ve studii.
12. Pacienti musí být dobrovolní a schopni dokončit studijní postupy a následná vyšetření.

Kritéria vyloučení:

1. Cytotoxická chemoterapie, radiační terapie, chirurgický zákrok (kromě menšího chirurgického zákroku), protinádorová léčba hormonální terapií (kromě hormonální léčby hypotyreózy nebo estrogenní substituční terapie (ERT)) nebo jakákoliv léčba v rámci klinické studie během 28 dnů před první dávkou studovaného léku; nebo klinicky významná nádorová embolie nebo syndrom rozpadu nádoru (TLS).
2. Imunoterapie, biologická terapie nebo anti-TNFa terapie během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před podáním první dávky studovaného léčiva.
3. Pacienti, kteří dostali cílenou terapii během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
4. Předchozí léčba látkami anti PD-1, anti PD-L1 nebo anti PD-L2 (pouze kohorta CRC fáze II).
5. Pacienti mají diagnózu imunodeficience nebo dostávají chronickou systémovou léčbu steroidy (denní dávka vyšší než 10 mg ekvivalentu prednisonu) nebo jakoukoli formu imunosupresivní terapie 7 dní před první dávkou zkušební léčby.
6. Pacienti mají jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (jako je intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, myokarditida, nefritida, hypertyreóza, snížená funkce štítné žlázy (může být zahrnuta, pokud je účinná hormonální substituční terapie); pacienti mohou být zahrnuti s vitiligem nebo astmatem, které se v dětství zcela zmírnilo a nevyžaduje žádnou intervenci po dospělosti, a nemohou být zahrnuti pacienti s astmatem vyžadující bronchodilatanci pro lékařskou intervenci.
7. Pacient má aktivní infekci nebo nevysvětlitelnou horečku > 38,5 °C během 2 týdnů před první dávkou (subjekty mohou být zařazeny kvůli horečce vyvolané nádorem podle posouzení zkoušejícího).
8. Jakýkoli důkaz o anamnéze intersticiálního onemocnění plic, intersticiálního onemocnění plic vyvolaného léky, radiační pneumonitidy vyžadující steroidy nebo klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
9. Jaterní dekompenzace.
10. Důkaz o jakémkoli závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění; různé chronické aktivní infekce, jako je hepatitida B (důkaz aktivity hepatitidy, jako je HBV-DNA ≥ 104 kopií/ml nebo 2000 IU/ml), hepatitida C a HIV.
11. Jakékoli z následujících srdečních kritérií: Střední hodnota QTc > 470 ms v klidu během screeningu; Jakákoli klinicky důležitá abnormalita v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu (EKG) (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně); Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
12. Nekontrolovaná hypertenze (vyžadující 2 nebo více léků ke kontrole krevního tlaku); Nestabilní srdeční bolest; angina pectoris do 3 měsíců od vstupu do studie; městnavé srdeční selhání (třída NYHA II nebo vyšší); Předchozí infarkt myokardu (NSTEMI nebo STEMI) do 6 měsíců od vstupu do studie; Závažná srdeční arytmie vyžadující lékařskou péči; Závažné onemocnění jater, ledvin, gastrointestinálního traktu nebo metabolismu.
13. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako APG-1387 nebo toripalimab nebo jejich složkám.
14. Obdrželi jste živou vakcínu během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku. Živé vakcíny zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, vakcína Bacille Calmette-Guérin (BCG) a tyfus. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obvykle inaktivované virové vakcíny, a proto jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
15. Pacienti, kteří se dostatečně neuzdravili po chirurgické léčbě podle posouzení zkoušejícího. Pacienti s velkým chirurgickým zákrokem během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva a menším chirurgickým zákrokem během 7 dnů před začátkem studie.
16. Těhotné nebo kojící pacientky.
17. Subjekt má další faktory, které mohou způsobit, že je subjekt nucen ukončit studii, jako je utrpení jiných závažných onemocnění (včetně duševního onemocnění) vyžadujících souběžnou léčbu, závažné abnormality v laboratorních testech, rodinné nebo sociální faktory, stavy, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektu nebo shromažďování údajů ze zkoušek atd.