Dosis-escalatie Studie van APG-1387 en toripalimab bij solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Histopathologisch bevestigde gevorderde solide tumoren

   1. Alleen voor fase II-CRC-groep: Patiënten met histologisch bevestigde microsatellietstabiele (gedetecteerd door middel van immunohistochemie, PCR of NGS-methoden) geavanceerde colorectale kanker.
   2. Alleen voor fase II NPC-groep: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde NPC.
   3. Alleen voor fase II NSCLC-groep: Patiënten met histologisch bevestigde of cytologisch bevestigde gevorderde niet-kleincellige longkanker samen met wildtype EGFR/ALK/ROS1 (sequencingresultaten van de eerste of tweede generatie zijn toegestaan).
2. Patiënten bij wie de standaard antitumortherapie niet heeft gefaald.
3. Ten minste één evalueerbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria.
4. Leeftijd ouder dan 18 jaar, zowel mannen als vrouwen.
5. ECOG: 0 tot 1.
6. Verwachte overleving ≥ 3 maanden.

7. De functie van vitale organen voldoet aan de volgende criteria (2 weken voor aanvang van de studiebehandeling zijn geen bloedproducten en celgroeifactoren toegestaan):

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/L;
   3. Hemoglobine ≥ 90 g/L;
   4. Serumalbumine ≥ 30 g/L;
   5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN), ALAT en ASAT ≤ 2,5 x ULN; als er sprake is van levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5 x ULN;
   6. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN; of als serumcreatinine >1,5 x UL, 24-uurs creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault);
8. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen (waarbij geen farmacologische controle nodig is) of hersenmetastasen die na behandeling langer dan 28 dagen stabiel zijn.
9. Patiënten moeten hersteld zijn tot graad 1 of minder van bijwerkingen die het gevolg zijn van eerdere antineoplastische therapie (behalve alopecia en sensorische neuropathie die graad 2 niet overschrijden).
10. Mannen, vrouwen in de vruchtbare leeftijd (postmenopauzale vrouwen die ten minste 12 maanden postmenopauzaal moeten zijn geweest om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd) en hun partners gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste zwangerschap vrijwillig anticonceptie die door de onderzoeker effectief wordt geacht. dosis studiegeneesmiddel.
11. In staat zijn om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, dat moet worden ondertekend voorafgaand aan de uitvoering van studieprocedures die specifiek zijn voor het onderzoek.
12. Patiënten moeten vrijwillig zijn en in staat zijn om onderzoeksprocedures en vervolgonderzoeken te voltooien.

Uitsluitingscriteria:

1. Cytotoxische chemotherapie, bestralingstherapie, chirurgie (behalve kleine chirurgie), antikankertherapie met hormoontherapie (behalve hormoon voor hypothyreoïdie of oestrogeensubstitutietherapie (ERT)), of elke klinische onderzoeksbehandeling binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of klinisch significante tumorembolie of tumorlysissyndroom (TLS).
2. Immunotherapie, biologische therapie of anti-TNFa-therapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Patiënten die gerichte therapie hebben gekregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Voorafgaande behandeling met anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middelen (alleen Fase II CRC-cohort).
5. Patiënten hebben een diagnose van immunodeficiëntie of krijgen een chronische systemische therapie met steroïden (dagelijkse dosis van meer dan 10 mg prednison-equivalent) of enige vorm van immunosuppressieve therapie 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
6. Patiënten hebben een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (zoals interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, myocarditis, nefritis, hyperthyreoïdie, verminderde schildklierfunctie (kan worden opgenomen als hormoonvervangingstherapie effectief is); patiënten met vitiligo of astma dat volledig is verlicht in de kindertijd en waarvoor geen interventie nodig is na volwassenheid, kan worden opgenomen, en patiënten met astma die luchtwegverwijders nodig hebben voor medische interventie, kunnen niet worden opgenomen.
7. Patiënt heeft een actieve infectie of onverklaarbare koorts > 38,5°C binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis (proefpersonen kunnen worden ingeschreven vanwege door de tumor veroorzaakte koorts, zoals beoordeeld door de onderzoeker).
8. Elk bewijs van een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, of klinisch actieve interstitiële longziekte.
9. Decompensatie van de lever.
10. Bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte; verschillende chronische actieve infecties zoals hepatitis B (bewijs van hepatitis-activiteit zoals HBV-DNA ≥ 104 kopieën/ml of 2000 IE/ml), hepatitis C en HIV.
11. Een van de volgende cardiale criteria: gemiddelde QTc > 470 msec in rust tijdens screening; Elke klinisch belangrijke afwijking in ritme, geleiding of morfologie van het elektrocardiogram (ECG) in rust (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok); Aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
12. Ongecontroleerde hypertensie (2 of meer medicijnen nodig om de bloeddruk onder controle te houden); Onstabiele hartpijn; Angina pectoris binnen 3 maanden na aanvang van de studie; Congestief hartfalen (NYHA klasse II of hoger); Eerder myocardinfarct (NSTEMI of STEMI) binnen 6 maanden na aanvang van de studie; Ernstige hartritmestoornissen die medische zorg vereisen; Ernstige lever-, nier-, gastro-intestinale of stofwisselingsziekte.
13. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als APG-1387 of toripalimab of hun bestanddelen.
14. Binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct een levend vaccin hebben gekregen. Levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacille Calmette-Guérin-vaccin (BCG) en tyfus. Injecteerbare seizoensgriepvaccins zijn meestal geïnactiveerde virale vaccins en zijn daarom toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
15. Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker niet voldoende zijn hersteld na een chirurgische behandeling. Patiënten met een grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een kleine operatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studie.
16. Zwangere of zogende vrouwelijke patiënten.
17. De proefpersoon heeft andere factoren die ertoe kunnen leiden dat de proefpersoon gedwongen wordt het onderzoek te beëindigen, zoals het lijden aan andere ernstige ziekten (waaronder geestesziekte) die gelijktijdige behandeling vereisen, ernstige afwijkingen in laboratoriumtests, familiale of sociale factoren, omstandigheden die de veiligheid van de proefpersoon of het verzamelen van onderzoeksgegevens, enz.