Исследование повышения дозы APG-1387 и торипалимаба при солидных опухолях

Критерии включения:

1. Гистопатологически подтвержденные распространенные солидные опухоли

   1. Только для группы CRC фазы II: пациенты с гистологически подтвержденным микросателлитным стабильным (выявленным методами иммуногистохимии, ПЦР или NGS) прогрессирующим колоректальным раком.
   2. Только для группы NPC фазы II: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным прогрессирующим NPC.
   3. Только для группы НМРЛ фазы II: пациенты с гистологически подтвержденным или цитологически подтвержденным распространенным немелкоклеточным раком легкого вместе с EGFR/ALK/ROS1 дикого типа (допускаются результаты секвенирования первого или второго поколения).
2. Пациенты, у которых стандартная противоопухолевая терапия оказалась неэффективной.
3. По крайней мере одно оцениваемое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1.
4. Возраст старше 18 лет, как мужчины, так и женщины.
5. ЭКОГ: от 0 до 1.
6. Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев.

7. Функция жизненно важных органов соответствует следующим критериям (за 2 недели до начала исследуемого лечения не допускаются компоненты крови и факторы роста клеток):

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 10^9/л;
   2. Тромбоциты ≥ 100 × 10^9/л;
   3. гемоглобин ≥ 90 г/л;
   4. Альбумин сыворотки ≥ 30 г/л;
   5. Общий билирубин ≤ 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), АЛТ и АСТ ≤ 2,5 х ВГН; если есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ ≤ 5 х ВГН;
   6. креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN; или если креатинин сыворотки >1,5 x UL, 24-часовой клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта);
8. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг (не требующими фармакологического контроля) или метастазами в головной мозг, которые остаются стабильными в течение более 28 дней после лечения.
9. Пациенты должны восстановиться до степени 1 или ниже после побочных реакций, вызванных предшествующей противоопухолевой терапией (за исключением алопеции и сенсорной невропатии, не превышающей степени 2).
10. Мужчины, женщины детородного возраста (женщины в постменопаузе, которые должны находиться в постменопаузе не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными) и их партнеры, добровольно использующие контрацепцию, признанную исследователем эффективной, во время лечения и в течение как минимум трех месяцев после последнего дозы исследуемого препарата.
11. Способен понять и добровольно подписать письменную форму информированного согласия, которая должна быть подписана до выполнения любых процедур исследования, указанных в исследовании.
12. Пациенты должны быть добровольными и иметь возможность пройти процедуры исследования и последующие обследования.

Критерий исключения:

1. Цитотоксическая химиотерапия, лучевая терапия, хирургия (кроме малой хирургии), противораковая терапия с гормональной терапией (кроме гормональной терапии при гипотиреозе или заместительной терапии эстрогенами (ЗТ)) или любое клиническое исследование в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата; или клинически значимая опухолевая эмболия или синдром лизиса опухоли (TLS).
2. Иммунотерапия, биологическая терапия или терапия против TNFα в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до получения первой дозы исследуемого препарата.
3. Пациенты, получившие таргетную терапию в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
4. Предварительное лечение препаратами против PD-1, против PD-L1 или против PD-L2 (только когорта CRC фазы II).
5. Пациенты имеют диагноз иммунодефицита или получают постоянную системную стероидную терапию (суточная доза более 10 мг эквивалента преднизолона) или любую форму иммуносупрессивной терапии за 7 дней до первой дозы пробного лечения.
6. У пациентов есть какое-либо активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, интерстициальная пневмония, увеит, энтерит, гепатит, гипофизит, васкулит, миокардит, нефрит, гипертиреоз, снижение функции щитовидной железы (может быть включено, если заместительная гормональная терапия эффективна); пациенты могут быть включены пациенты с витилиго или астмой, полностью купированные в детстве и не требующие какого-либо вмешательства в зрелом возрасте, и не могут быть включены пациенты с астмой, которым требуются бронходилататоры для медицинского вмешательства.
7. У пациента имеется активная инфекция или необъяснимая лихорадка > 38,5 °C в течение 2 недель до первой дозы (субъекты могут быть включены в исследование из-за лихорадки, вызванной опухолью, по оценке исследователя).
8. Любые данные об интерстициальном заболевании легких в анамнезе, интерстициальном заболевании легких, вызванном лекарственными препаратами, радиационном пневмоните, требующем назначения стероидов, или клинически активном интерстициальном заболевании легких.
9. Печеночная декомпенсация.
10. Доказательства любого тяжелого или неконтролируемого системного заболевания; различные хронические активные инфекции, такие как гепатит В (доказательства активности гепатита, такие как HBV-ДНК ≥ 104 копий/мл или 2000 МЕ/мл), гепатит С и ВИЧ.
11. Любой из следующих сердечных критериев: средний интервал QTc > 470 мс в покое во время скрининга; Любое клинически значимое нарушение ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени); Врожденный синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе.
12. Неконтролируемая гипертония (требующая 2 или более препаратов для контроля артериального давления); Нестабильная сердечная боль; Стенокардия в течение 3 месяцев после включения в исследование; Застойная сердечная недостаточность (II класс по NYHA или выше); Предыдущий инфаркт миокарда (NSTEMI или STEMI) в течение 6 месяцев после включения в исследование; Серьезная сердечная аритмия, требующая медицинской помощи; Серьезные заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта или нарушения обмена веществ.
13. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу APG-1387 или торипалимабу или их компонентам.
14. Получили живую вакцину в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Живые вакцины включают, но не ограничиваются следующими вакцинами: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, вакцина Bacille Calmette-Guérin (BCG) и брюшной тиф. Инъекционные вакцины против сезонного гриппа обычно представляют собой инактивированные вирусные вакцины и поэтому разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
15. Пациенты, недостаточно восстановившиеся после оперативного лечения по оценке исследователя. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и небольшую операцию в течение 7 дней до начала исследования.
16. Беременные или кормящие пациентки.
17. У субъекта есть другие факторы, которые могут привести к тому, что субъект будет вынужден прекратить исследование, например, наличие других серьезных заболеваний (включая психические заболевания), требующих сопутствующего лечения, серьезные отклонения в лабораторных тестах, семейные или социальные факторы, условия, которые могут повлиять на безопасность субъекта или сбор данных испытаний и т. д.