Étude d'escalade de dose d'APG-1387 et de toripalimab dans les tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Tumeurs solides avancées confirmées histopathologiquement

   1. Pour le groupe CCR de phase II uniquement : patients atteints d'un cancer colorectal avancé microsatellite confirmé histologiquement (détecté par immunohistochimie, PCR ou NGS).
   2. Pour le groupe NPC de phase II uniquement : patients présentant un NPC avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement.
   3. Pour le groupe NSCLC de phase II uniquement : patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement avec EGFR/ALK/ROS1 de type sauvage (les résultats de séquençage de première ou de deuxième génération sont autorisés).
2. Patients en échec du traitement antitumoral standard.
3. Au moins une lésion évaluable selon les critères RECIST 1.1.
4. Âge supérieur à 18 ans, hommes et femmes.
5. ECOG : 0 à 1.
6. Espérance de survie ≥ 3 mois.

7. La fonction des organes vitaux répond aux critères suivants (aucun composant sanguin ni facteur de croissance cellulaire n'est autorisé 2 semaines avant le début du traitement à l'étude) :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ;
   2. Plaquettes ≥ 100 × 10^9/L ;
   3. Hémoglobine ≥ 90 g/L ;
   4. Albumine sérique ≥ 30 g/L ;
   5. Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), ALT et AST ≤ 2,5 x LSN ; s'il y a métastase hépatique, ALT et AST ≤ 5 x LSN ;
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ; ou si Créatinine sérique > 1,5 x UL, clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 50 mL/min (calculée selon la formule de Cockcroft-Gault) ;
8. Patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques (ne nécessitant pas de contrôle pharmacologique) ou des métastases cérébrales stables pendant plus de 28 jours après le traitement.
9. Les patients doivent avoir récupéré au grade 1 ou moins des effets indésirables résultant d'un traitement antinéoplasique antérieur (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle ne dépassant pas le grade 2).
10. Les hommes, les femmes en âge de procréer (femmes ménopausées qui doivent être ménopausées depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non en âge de procréer) et leurs partenaires utilisent volontairement une contraception jugée efficace par l'investigateur pendant le traitement et pendant au moins trois mois après le dernier dose du médicament à l'étude.
11. Capable de comprendre et de signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit, qui doit être signé avant l'exécution de toute procédure d'étude spécifiée par l'essai.
12. Les patients doivent être volontaires et capables de suivre les procédures d'étude et les examens de suivi.

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie cytotoxique, radiothérapie, chirurgie (sauf chirurgie mineure), thérapie anticancéreuse avec hormonothérapie (à l'exception de l'hormone de l'hypothyroïdie ou de la thérapie de remplacement des œstrogènes (ERT)), ou tout traitement d'étude clinique dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; ou embolie tumorale cliniquement significative ou syndrome de lyse tumorale (TLS).
2. Immunothérapie, thérapie biologique ou thérapie anti-TNFa dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.
3. Patients ayant reçu un traitement ciblé dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
4. Traitement antérieur avec des agents anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 (cohorte CRC de phase II uniquement).
5. Les patients ont un diagnostic d'immunodéficience ou reçoivent une corticothérapie systémique chronique (dose quotidienne de plus de 10 mg d'équivalent prednisone) ou toute forme de traitement immunosuppresseur 7 jours avant la première dose du traitement d'essai.
6. Les patients ont une maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune (telle que pneumonie interstitielle, uvéite, entérite, hépatite, hypophysite, vascularite, myocardite, néphrite, hyperthyroïdie, diminution de la fonction thyroïdienne (peut être inclus si le traitement hormonal substitutif est efficace) ; patients atteints de vitiligo ou d'asthme qui ont été complètement soulagés dans l'enfance et ne nécessitent aucune intervention après l'âge adulte peuvent être inclus, et les patients asthmatiques nécessitant des bronchodilatateurs pour une intervention médicale ne peuvent pas être inclus.
7. Le patient a une infection active ou une fièvre inexpliquée > 38,5 °C dans les 2 semaines précédant la première dose (les sujets peuvent être recrutés en raison d'une fièvre générée par la tumeur, à en juger par l'investigateur).
8. Toute preuve d'antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant des stéroïdes ou de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
9. Décompensation hépatique.
10. Preuve de toute maladie systémique grave ou non contrôlée ; diverses infections chroniques actives telles que l'hépatite B (preuve de l'activité de l'hépatite telle que l'ADN du VHB ≥ 104 copies/mL ou 2000 UI/mL), l'hépatite C et le VIH.
11. N'importe lequel des critères cardiaques suivants : QTc moyen > 470 msec au repos lors du dépistage ; Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiogramme (ECG) au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré) ; Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
12. Hypertension non contrôlée (nécessitant 2 médicaments ou plus pour contrôler la pression artérielle); Douleur cardiaque instable ; Angine de poitrine dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude ; Insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe II ou supérieure); Infarctus du myocarde antérieur (NSTEMI ou STEMI) dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude ; Arythmie cardiaque grave nécessitant des soins médicaux ; Maladie hépatique, rénale, gastro-intestinale ou métabolique grave.
13. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'APG-1387 ou au toripalimab ou à leurs constituants.
14. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental. Les vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter : la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle/zona (varicelle), la fièvre jaune, la rage, le vaccin Bacille Calmette-Guérin (BCG) et la typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins viraux inactivés et sont donc autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
15. Patients qui n'ont pas suffisamment récupéré après un traitement chirurgical, à en juger par l'investigateur. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et une intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant le début de l'étude.
16. Patientes enceintes ou allaitantes.
17. Le sujet a d'autres facteurs qui peuvent obliger le sujet à mettre fin à l'étude, tels que la souffrance d'autres maladies graves (y compris la maladie mentale) nécessitant un traitement concomitant, des anomalies graves dans les tests de laboratoire, des facteurs familiaux ou sociaux, des conditions qui peuvent affecter le la sécurité du sujet ou la collecte de données d'essai, etc.