APG-1387:n ja toripalimabin annoksen eskalaatiotutkimus kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histopatologisesti vahvistetut edenneet kiinteät kasvaimet

   1. Vain vaiheen II CRC-ryhmälle: Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu mikrosatelliittistabiili (todettu immunohistokemialla, PCR- tai NGS-menetelmillä) pitkälle edennyt paksusuolen syöpä.
   2. Vain vaiheen II NPC-ryhmä: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt NPC.
   3. Vain vaiheen II NSCLC-ryhmä: Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä sekä villityypin EGFR/ALK/ROS1 (ensimmäisen tai toisen sukupolven sekvensointitulokset ovat sallittuja).
2. Potilaat, joille tavallinen kasvainten vastainen hoito ei ole epäonnistunut.
3. Vähintään yksi arvioitava leesio RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
4. Ikä yli 18 vuotta, sekä miehet että naiset.
5. ECOG: 0-1.
6. Odotettu elossaoloaika ≥ 3 kuukautta.

7. Elinelinten toiminta täyttää seuraavat kriteerit (2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista ei sallita veren komponentteja ja solujen kasvutekijöitä):

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
   2. Verihiutaleet ≥ 100 × 10^9/l;
   3. Hemoglobiini ≥ 90 g/l;
   4. seerumin albumiini ≥ 30 g/l;
   5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ALT ja ASAT ≤ 2,5 x ULN; jos maksametastaaseja, ALAT ja ASAT ≤ 5 x ULN;
   6. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN; tai jos seerumin kreatiniini > 1,5 x UL, 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavan mukaan);
8. Potilaat, joilla on oireettomia aivometastaaseja (jotka eivät vaadi farmakologista kontrollia) tai aivometastaasseja, jotka ovat pysyneet stabiileina yli 28 päivää hoidon jälkeen.
9. Potilaiden on täytynyt olla toipumassa asteeseen 1 tai vähemmän aiemman antineoplastisen hoidon aiheuttamista haittavaikutuksista (paitsi hiustenlähtö ja sensorinen neuropatia, joka ei ylitä astetta 2).
10. Miehet, hedelmällisessä iässä olevat naiset (postmenopausaaliset naiset, joiden on täytynyt olla postmenopausaalisessa iässä vähintään 12 kuukautta, jotta he eivät voi tulla raskaaksi) ja heidän kumppaninsa käyttävät vapaaehtoisesti tutkijan tehokkaaksi katsomaa ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään kolmen kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen. tutkimuslääkkeen annos.
11. Pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumuslomakkeen, joka tulee allekirjoittaa ennen kokeessa määrättyjen tutkimustoimenpiteiden suorittamista.
12. Potilaiden tulee olla vapaaehtoisia ja kyettävä suorittamaan tutkimustoimenpiteet ja seurantatutkimukset.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sytotoksinen kemoterapia, sädehoito, leikkaus (paitsi pieni leikkaus), syöpähoito hormonihoidolla (paitsi kilpirauhasen vajaatoiminnan hormoni tai estrogeenikorvaushoito (ERT)) tai mikä tahansa kliininen tutkimushoito 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; tai kliinisesti merkittävä kasvainembolia tai tuumorilyysioireyhtymä (TLS).
2. Immunoterapia, biologinen hoito tai anti-TNFa-hoito 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen saamista.
3. Potilaat, jotka ovat saaneet kohdennettua hoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
4. Aiempi hoito anti-PD-1-, PD-L1- tai anti-PD-L2-aineilla (vain vaiheen II CRC-kohortti).
5. Potilailla on immuunipuutosdiagnoosi tai he saavat kroonista systeemistä steroidihoitoa (vuorokausiannos yli 10 mg prednisonia ekvivalenttia) tai mitä tahansa immunosuppressiivista hoitoa 7 päivää ennen ensimmäistä koehoidon annosta.
6. Potilailla on jokin aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus (kuten interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hepatiitti, hypofysiitti, vaskuliitti, sydänlihastulehdus, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta (voi sisällyttää, jos hormonikorvaushoito on tehokasta); potilaat Vitiligo tai astma, joka on parantunut täysin lapsuudessa ja joka ei vaadi mitään toimenpiteitä aikuisiän jälkeen, voidaan sisällyttää, eikä astmapotilaita, jotka tarvitsevat keuhkoputkia laajentavia lääketieteellisiä toimenpiteitä.
7. Potilaalla on aktiivinen infektio tai selittämätön kuume > 38,5 °C 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat voidaan ottaa mukaan kasvaimen aiheuttaman kuumeen vuoksi tutkijan arvioiden mukaan).
8. Kaikki todisteet aiemmasta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, lääkkeiden aiheuttamasta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, steroideja vaativasta säteilykeuhkotulehduksesta tai kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.
9. Maksan vajaatoiminta.
10. Todisteet mistä tahansa vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta; erilaiset krooniset aktiiviset infektiot, kuten hepatiitti B (näyttö hepatiittiaktiivisuudesta, kuten HBV-DNA ≥ 104 kopiota/ml tai 2000 IU/ml), hepatiitti C ja HIV.
11. Jokin seuraavista sydämen kriteereistä: Keskimääräinen QTc> 470 ms levossa seulonnan aikana; Mikä tahansa kliinisesti tärkeä poikkeavuus lepoelektrokardiogrammin (EKG) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos); Synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
12. Hallitsematon verenpainetauti (vaatii 2 tai useamman lääkkeen verenpaineen hallitsemiseksi); Epävakaa sydänkipu; Angina pectoris 3 kuukauden sisällä tutkimukseen saapumisesta; Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II tai korkeampi); Aiempi sydäninfarkti (NSTEMI tai STEMI) 6 kuukauden sisällä tutkimukseen saapumisesta; vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkärinhoitoa; Vakava maksan, munuaisten, maha-suolikanavan tai aineenvaihdunnan sairaus.
13. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin APG-1387 tai toripalimabi tai niiden aineosat.
14. olet saanut elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimustuotteen annosta. Eläviä rokotteita ovat muun muassa seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/vyöhyke (vesirokko), keltakuume, raivotauti, Bacille Calmette-Guérin -rokote (BCG) ja lavantauti. Injektoitavat kausi-influenssarokotteet ovat yleensä inaktivoituja virusrokotteita, joten ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
15. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet riittävästi kirurgisen hoidon jälkeen tutkijan arvioiden mukaan. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja pieni leikkaus 7 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista.
16. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat.
17. Tutkittavalla on muita tekijöitä, jotka voivat aiheuttaa sen, että tutkittava joutuu lopettamaan tutkimuksen, kuten muiden vakavien samanaikaista hoitoa vaativien sairauksien (mukaan lukien mielisairaus), vakavia poikkeavuuksia laboratoriotutkimuksissa, perhe- tai sosiaaliset tekijät, sairaudet, jotka voivat vaikuttaa koehenkilön turvallisuus tai tutkimustietojen kerääminen jne.