Badanie zwiększania dawki APG-1387 i toripalimabu w guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histopatologicznie zaawansowane guzy lite

   1. Tylko dla grupy II fazy CRC: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie stabilnym mikrosatelitarnie (wykrytym metodami immunohistochemicznymi, PCR lub NGS) zaawansowanym rakiem jelita grubego.
   2. Tylko dla grupy II fazy NPC: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym NPC.
   3. Tylko dla grupy II fazy NSCLC: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca wraz z EGFR/ALK/ROS1 typu dzikiego (dopuszcza się wyniki sekwencjonowania pierwszej lub drugiej generacji).
2. Pacjenci, u których standardowa terapia przeciwnowotworowa zakończyła się niepowodzeniem.
3. Co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
4. Wiek powyżej 18 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
5. ECOG: 0 do 1.
6. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące.

7. Czynność ważnych dla życia narządów spełnia następujące kryteria (nie zezwala się na żadne składniki krwi i czynniki wzrostu komórek na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania):

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
   2. płytki krwi ≥ 100 × 10^9/l;
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/l;
   4. albumina surowicy ≥ 30 g/l;
   5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), AlAT i AspAT ≤ 2,5 x GGN; jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤ 5 x GGN;
   6. kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN; lub jeśli stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 x UL, 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
8. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (niewymagającymi kontroli farmakologicznej) lub przerzutami do mózgu, które są stabilne przez ponad 28 dni po leczeniu.
9. Pacjenci musieli powrócić do stopnia 1. lub mniejszego w wyniku działań niepożądanych wynikających z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego (z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej nieprzekraczającej stopnia 2.).
10. Mężczyźni, kobiety w wieku rozrodczym (kobiety po menopauzie, które muszą być po menopauzie od co najmniej 12 miesięcy, aby mogły zostać uznane za niebędące w wieku rozrodczym) oraz ich partnerzy dobrowolnie stosują antykoncepcję uznaną przez badacza za skuteczną w trakcie leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po ostatnim dawka badanego leku.
11. Potrafi zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody, który należy podpisać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badawczych określonych w badaniu.
12. Pacjenci muszą być dobrowolni i zdolni do ukończenia procedur badawczych i badań kontrolnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Chemioterapia cytotoksyczna, radioterapia, operacja (z wyjątkiem drobnych operacji), terapia przeciwnowotworowa z terapią hormonalną (z wyjątkiem hormonu stosowanego w niedoczynności tarczycy lub zastępczej terapii estrogenowej (ERT)) lub jakiekolwiek leczenie w ramach badania klinicznego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; lub klinicznie istotny zator guza lub zespół rozpadu guza (TLS).
2. Immunoterapia, terapia biologiczna lub terapia anty-TNFα w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Pacjenci, którzy otrzymali terapię celowaną w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Wcześniejsze leczenie lekami anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 (tylko kohorta fazy II CRC).
5. Pacjenci mają rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymują przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (dawka dzienna większa niż równoważna 10 mg prednizonu) lub jakąkolwiek formę terapii immunosupresyjnej 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
6. Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (taką jak śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, zmniejszona czynność tarczycy (może być uwzględniona, jeśli hormonalna terapia zastępcza jest skuteczna); z bielactwem lub astmą, które zostały całkowicie wyeliminowane w dzieciństwie i nie wymagają żadnej interwencji po osiągnięciu dorosłości, mogą być uwzględnione, a pacjenci z astmą wymagający interwencji medycznej za pomocą leków rozszerzających oskrzela nie mogą być uwzględnieni.
7. Pacjent ma aktywną infekcję lub niewyjaśnioną gorączkę > 38,5°C w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci mogą być włączeni z powodu gorączki wywołanej przez guz, według oceny badacza).
8. Jakiekolwiek dowody na występowanie w przeszłości śródmiąższowej choroby płuc, śródmiąższowej choroby płuc wywołanej lekami, popromiennego zapalenia płuc wymagającego sterydów lub klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
9. Dekompensacja wątroby.
10. Dowody na jakąkolwiek poważną lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową; różne przewlekłe aktywne infekcje, takie jak wirusowe zapalenie wątroby typu B (dowody aktywności zapalenia wątroby, takie jak HBV-DNA ≥ 104 kopii/ml lub 2000 IU/ml), wirusowe zapalenie wątroby typu C i HIV.
11. Dowolne z następujących kryteriów sercowych: Średni odstęp QTc > 470 ms w spoczynku podczas badania przesiewowego; Każda istotna klinicznie nieprawidłowość rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG) (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia); Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
12. Niekontrolowane nadciśnienie (wymagające 2 lub więcej leków do kontrolowania ciśnienia krwi); Niestabilny ból serca; dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia badania; Zastoinowa niewydolność serca (klasa NYHA II lub wyższa); przebyty zawał mięśnia sercowego (NSTEMI lub STEMI) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania; Poważna arytmia serca wymagająca pomocy medycznej; Poważna choroba wątroby, nerek, przewodu pokarmowego lub metaboliczna.
13. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do APG-1387 lub toripalimabu lub ich składników.
14. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu. Żywe szczepionki obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, szczepionkę Bacille Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwania są zwykle inaktywowanymi szczepionkami wirusowymi i dlatego są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
15. Pacjenci, którzy według oceny badacza nie wyzdrowieli w wystarczającym stopniu po leczeniu chirurgicznym. Pacjenci poddani poważnej operacji w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i drobnej operacji w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
17. Uczestnik ma inne czynniki, które mogą spowodować, że uczestnik będzie zmuszony do przerwania badania, takie jak cierpienie na inne poważne choroby (w tym chorobę psychiczną) wymagające jednoczesnego leczenia, poważne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, czynniki rodzinne lub społeczne, warunki, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo osoby badanej lub gromadzenie danych z badań itp.