可利霉素治疗COVID-19患者的临床研究

1. 数据管理本研究将采用电子数据采集系统（EDC）对研究数据进行采集和管理，以保证临床试验数据的可追溯性；数据管理过程应符合GCP规范，确保临床试验数据的真实性、完整性和准确性。 下面列出了主要的数据管理过程。 有关其他详细信息，请参阅数据管理计划 (DMP)。

   DMP是由数据管理者（DM）编写的，作为数据管理的指导文件。 数据管理工作将按照DMP规定的时间、内容和方式进行。

   1.1 数据库的设计和建立 数据管理人员根据试验方案设计和构建数据库，根据数据验证计划（DVP）建立逻辑验证，经测试合格并通过审批后发布使用研究者。

   1.2数据录入 受试者访视后研究者或研究者授权人员应及时完成在线数据录入，必要时优先使用打印的eCRF表格，如需对eCRF数据进行更正，请填写更正原因根据系统提示修改数据。 EDC系统的逻辑验证程序会对输入数据进行逻辑校验，对问题数据进行质疑，以方便研究者或研究者授权的人进行修改或解释。

   1.3源数据验证（SDV） 研究者在研究现场登录EDC，100%检查eCRF数据与源数据的一致性，有问题随时提问。

   1.4数据清洗 研究者或研究者授权的人员按照方案要求将数据录入EDC后，由数据管理员和医务人员对数据进行审核。 审评中的问题由研究者或研究者授权的人以提问的形式进行解答，直至提问结束。

   1.5医学编码 医学编码器进行医学编码，包括联合用药和不良事件。 不良事件将根据 MedDRA（20.0 或更高版本）词典进行编码，联合药物将根据 WHO ATC 进行分类。

   在编码过程中，DM可以实时在线向研究者询问因提供的医学术语不当、不准确或含糊不清而导致编码失败的问题。

   数据库锁定前需要对医学编码进行医学审查。 1.6 外部数据管理 NA 1.7 数据审查会议 研究负责人、统计学家和数据管理员在统计分析前进行数据审查，审查受试者完成情况、方案违反情况、不良事件、分析数据集（包括 FAS、PPS 和 SS）以确定每个受试者的归属、缺失值的判断和异常值的处理。 在数据库锁定后不能修改在审查会议上做出的决定，任何决定都必须记录在案。

   1.8研究者电子签名 数据库冻结后，研究者进行电子签名验证，签名后数据如有修改，需重新签名。

   1.9数据锁定和导​​出 数据库中的数据符合质量要求后，由数据管理员、统计分析人员和研究者代表根据数据库锁定程序签署数据库锁定批准书，由数据管理员导出至数据库格式，并提交统计人员进行统计分析。

2. 统计分析 统计分析详见《统计分析方案》。 统计员和课题组长在锁库前根据数据特点讨论确定方案。 本协议仅描述基本统计分析内容，实际内容以统计分析方案为准。

   2.1分析数据集 2.1.1全 分析集 (FAS)：一组随机分配至少一次使用研究药物的所有病例。

   2.1.2元 方案集（PPS）：由完全遵守试验方案的受试者生成的数据集，包括接受的治疗、主要终点测量的可用性以及没有明显违反试验方案。 因无效而撤回的案例也将包含在 PPS 中。 PPS将以数据审核报告的最终分类为准。

   2.1.3安全 组 (SS)：随机化后接受至少一次安全性评估治疗的一组受试者。

   2.2 缺失数据处理方法 2.2.1 主要有效率指标缺失的受试者按治疗失败情况填写，即给药后第7-14天咽拭子、尿液和粪便的病原体核酸检测未转化为消极的。 除另有规定外，二次效率指标均作为观测数据纳入统计分析，缺失数据不予填写。

   2.2.2安全数据不得填写。 2.3 统计方法 2.3.1 总则 原则

   统计说明：

   本研究收集的主要指标采用统计方法进行描述。 定量指标采用均值、标准差、中位数、四分位数、最大值、最小值等方式描述；定性指标用频率、百分比等描述。

   统计检验：

   除非另有说明，统计显着性水平为双侧检验（单侧0.025）0.05，组间方差参数的估计应提供95%置信区间。

   2.3.2病例特征受试者分布列出各中心的人群和入组病例数和完成病例数，确定三个分析数据集（FAS、PPS、SS）。

   制作了数据集类别的详细列表。 计算随机入组、完成试验、提前退出试验的受试者人数和比例及原因。

   绘制了主题分布流程图。 一般资料和基线特征 用统计学方法描述患者的人口学资料、既往用药史和其他疾病史。 一般信息和基线特征是基于 FAS 描述的。

   2.3.3 药物暴露与药物联合分析 基于SS的分析。 计算各组的药物暴露量、剂量强度和暴露时间，并进行描述性统计分析。

   药物组合由WHO ATC编码，按ATC二级分类和PT归纳。 计算案例的数量和比率。

   2.3.4效率 分析 基于 FAS 和 PPS 的分析。

   主要效率指标：

   主要有效指标为完全退热时间、肺部影像学改善指标、给药后第7-14天咽拭子、尿液和粪便病原体核酸检测阴转率。非劣效性评价基于FAS。 统计显着性水平设置为单边0.025，非劣效性临界值设置为-10%。 分别计算试验组和阳性对照组给药后第7-14天咽拭子、尿液和粪便病原体核酸检测转阴率。 计算试验组与阳性对照组的阴转率差异（试验组-对照组）及双侧95%置信区间（95%CI）。 置信区间由 Miettinen-Nurminen 估计。 如果试验组与对照组的阴转率差异的95%置信区间下限大于-10%，则认为该适应症的试验药物不劣于阳性对照药物。 鉴于非劣效性假设成立，若进一步得出试验组与对照组阴转率差异的95%置信区间下限值大于0，则认为试验药物对适应症优于阳性对照药。 站点效应控制后的组间比值差异和置信区间估计结果将作为敏感性分析同时提供，并且可以在分析前合并受试者较少的站点。

   二级效率指标：

   二级效率指标包括给药后第1、3、5、7、10、14天病原体核酸检测阴转率、阴转时间、免疫相关指标（淋巴细胞计数、淋巴细胞百分率、CD4和CD8)、SOFA评分、白细胞计数和C反应蛋白。 二级效率指标根据数据类型进行描述性统计分析。 其中，对于定量数据，对每次访视的观察值和治疗后观察值相对于基线的变化进行描述性分析，并提供指标变化的组间差异估计值（试验组-对照组）与基线的不同访问及其 95% 置信区间；对于定性数据，以频率表（频率和百分比）的形式描述不同访问中的指标，并提供组间比率差异和置信区间估计；对于病原体核酸检测转阴时间、完全退热时间等生存数据，采用Kaplan-Meier法计算各组中位完全退热时间及其95%置信区间，受试者删除时的信息提供了研究结束和生存曲线。 通过Cox比例风险回归估计试验组和对照组的风险比HR及其90%置信区间。

   2.3.5安全 分析 SS 数据集用于安全性分析。 不良事件根据 MedDRA 编码。 将不良事件/反应、严重不良事件/反应和导致脱落的不良事件/反应的发生情况以频率表（例数、例数、发生率）的形式进行汇总分析。

   不良事件/反应、严重不良事件/反应和不良事件/反应导致退出的不同严重程度顺序的发生以频率表（病例数、病例数和发生率）的形式进行描述性统计分析到 SOC 和 PT。

   列出了各种不良事件/反应、严重不良事件/反应和导致退出的不良事件/反应的详细列表。

   给药后每次访视的实验室指标、心电图和体格检查的临床意义测定的变化和基线测试结果以交叉表的形式描述。

   实验室指标和生命体征检查按试验分组和访视进行描述性统计分析。

   列出了实验室指标、心电图和临床上重要的身体异常的详细列表。

   2.4分析软件使用SAS 9.4及以上版本软件进行分析。 2.5中期分析和多重性控制 为尽快获得相关研究结果以支持后续科学研究和临床实践，本研究拟按65例、130例和260例样本量进行阶段性疗效和安全性数据分析. 如果研究药物的临床疗效不佳，将立即终止研究。 不进行多重控制。

3. 研究管理 3.1 研究管理结构 本研究拟在中国XX临床研究中心同步进行。

本研究的数据管理和统计分析由XXXX公司完成。

3.2 研究数据的记录和保存 按照GCP原则，研究者应保存受试者所有详细的原始资料，并在病例报告中记录试验进展、给药情况、实验室检查数据、安全性数据等内容。疗效评价。 记录资料应当完整、及时、清晰。 原始文件和病历应当清楚、详细并且易于被本临床试验的参与者识别。

病例报告表和原始文件只能由研究者修改。 对病例报告表或原始文件的任何修改均不得覆盖原始数据。 正确的修改方法是在原始数据上画一条单线，然后在原始数据旁边写上修改后的数据，并在日期和修改者的首字母上签名。

试验数据自试验结束后保存5年。 3.3 质量控制与质量保证 为保证试验质量，在正式试验开始前，主要领导与研究中心领导商议制定临床研究计划，并对试验相关研究者进行GCP培训.

研究中心必须按照SOP管理研究药物，包括接收、储存、分发和回收。

根据 GCP 指南，在研究的设计和实施阶段应采取必要的步骤，以确保收集的数据准确、一致、完整和可靠。 对临床试验中的所有观察结果和异常发现，应当及时、认真地核实和记录，确保数据的可靠性。 临床试验中各类检验所用的各类仪器、设备和试剂，应当有严格的质量标准，保证在正常条件下工作。

研究者应当将方案要求的信息录入病例报告表，核实所填信息的完整性和准确性，并及时进行必要的更正和补充。

3.4 试验后的随访及医疗措施 研究结束时或提前退出时未解决的AE/SAE（包括实验室检查异常）必须进行随访，见“11.4.3不良事件的处理”。

试验结束时，研究者应当给予受试者必要的、合理的医疗措施，以保证受试者的安全和权益。