L'étude clinique de la carrimycine sur des patients en traitement atteints de COVID-19

1. Gestion des données Le système de collecte de données électroniques (EDC) sera utilisé dans cette étude pour la collecte et la gestion des données de l'étude afin d'assurer la traçabilité des données de l'essai clinique ; le processus de gestion des données doit être conforme à la spécification GCP pour garantir l'authenticité, l'intégrité et l'exactitude des données des essais cliniques. Les principaux processus de gestion des données sont énumérés ci-dessous. Pour d'autres détails, veuillez vous référer au plan de gestion des données (DMP).

   Le DMP est écrit par le gestionnaire de données (DM) comme document d'orientation pour la gestion des données. Les travaux de gestion des données seront effectués selon le temps, le contenu et la méthode définis par la DMP.

   1.1Conception et établissement de la base de données Le gestionnaire de données conçoit et construit la base de données selon le protocole d'essai, et met en place la vérification logique selon le plan de validation des données (DVP), qui est publié pour utilisation après avoir réussi le test et avoir été approuvé par le enquêteur.

   1.2 Saisie des données L'investigateur ou une personne autorisée par l'investigateur doit remplir en temps opportun la saisie des données en ligne après la visite du sujet, utiliser d'abord le formulaire eCRF imprimé si nécessaire et, en cas de correction des données dans l'eCRF si nécessaire, remplir le motif de la la modification des données selon l'invite du système. Le programme de validation logique du système EDC vérifiera logiquement les données d'entrée et interrogera les données problématiques, de manière à faciliter la modification ou l'interprétation par l'investigateur ou la personne habilitée par l'investigateur.

   1.3Validation des données sources (SDV) L'investigateur se connecte sur EDC sur le site de l'étude, vérifie à 100% la cohérence des données eCRF et des données sources, et pose des questions à tout moment en cas de problème.

   1.4 Nettoyage des données Une fois que l'investigateur ou la personne autorisée par l'investigateur a saisi les données dans EDC conformément aux exigences du protocole, le responsable des données et le personnel médical doivent examiner les données. L'enquêteur ou la personne autorisée par l'enquêteur répond aux problèmes de l'examen sous forme de question jusqu'à ce que la question soit close.

   1.5 Codage médical Le codeur médical effectue le codage médical, y compris les médicaments combinés et les événements indésirables. Les événements indésirables seront codés selon le dictionnaire MedDRA (20.0 ou supérieur) et les médicaments combinés seront classés par l'ATC de l'OMS.

   Pendant le processus de codage, DM peut interroger l'enquêteur en ligne en temps réel sur l'échec du codage causé par des termes médicaux inappropriés, inexacts ou ambigus fournis.

   Un examen médical est requis pour le codage médical avant le verrouillage de la base de données. 1.6 Gestion des données externes NA 1.7 Réunion d'examen des données Le responsable de l'étude, le statisticien et le responsable des données effectuent l'examen des données avant l'analyse statistique pour examiner l'achèvement du sujet, la violation du protocole, les événements indésirables, les ensembles de données d'analyse (y compris FAS, PPS et SS) pour déterminer la attribution de chaque sujet, jugement de la valeur manquante et traitement des valeurs aberrantes. Les décisions prises lors de la réunion d'examen ne peuvent pas être modifiées après le verrouillage de la base de données et toutes les décisions doivent être documentées.

   1.8Signature électronique de l'investigateur Après le gel de la base de données, l'investigateur procède à la vérification de la signature électronique et signe à nouveau le nom en cas de révision des données après signature.

   1.9 Verrouillage et exportation des données Une fois que les données de la base de données répondent aux exigences de qualité, un document d'approbation écrit du verrouillage de la base de données est signé par le responsable des données, l'analyste statistique et le représentant de l'enquêteur conformément aux procédures de verrouillage de la base de données, exporté par le gestionnaire des données vers la base de données. format spécifié et soumis au statisticien pour analyse statistique.

2. Analyse statistique Voir le "Plan d'analyse statistique" pour les détails de l'analyse statistique. Le statisticien et le chercheur principal finalisent le plan en fonction des caractéristiques des données en discutant avant le verrouillage de la base de données. Ce protocole ne décrit que le contenu de l'analyse statistique de base, et le contenu réel doit être soumis au plan d'analyse statistique.

   2.1Ensemble de données d'analyse 2.1.1Complet Ensemble d'analyse (FAS) : un ensemble de tous les cas randomisés pour utiliser le médicament à l'étude au moins une fois.

   2.1.2Par Ensemble de protocoles (PPS) : un ensemble de données généré par des sujets qui se sont pleinement conformés au protocole d'essai, y compris le traitement reçu, la disponibilité de la mesure du critère d'évaluation principal et aucune violation significative du protocole d'essai. Les cas retirés pour cause d'inefficacité seront également inclus dans le PPS. Le PPS sera soumis à la classification finale du rapport d'audit des données.

   2.1.3Sécurité Ensemble (SS) : ensemble de sujets qui reçoivent au moins un traitement avec une évaluation de la sécurité après randomisation.

   2.2Méthode de traitement des données manquantes 2.2.1Les sujets qui ont des indicateurs d'efficacité primaires manquants sont remplis en fonction de l'échec du traitement, c'est-à-dire que le test d'acide nucléique pathogène dans les prélèvements de gorge, l'urine et les selles les jours 7 à 14 après l'administration ne se convertit pas en négatif. Sauf indication contraire, les indicateurs d'efficacité secondaires doivent être inclus en tant que données observées dans l'analyse statistique, et les données manquantes ne doivent pas être complétées.

   2.2.2 Les données de sécurité ne doivent pas être remplies. 2.3Méthode statistique 2.3.1Général principe

   Description des statistiques :

   Les principaux indicateurs recueillis dans cette étude sont décrits avec une méthode statistique. Les indicateurs quantitatifs sont décrits au moyen d'une moyenne, d'un écart type, d'une médiane, d'un quartile, d'un maximum, d'un minimum, etc. ; les indicateurs qualitatifs sont décrits par fréquence, pourcentage, etc.

   Test statistique :

   Sauf indication contraire, le niveau de signification statistique est de 0,05 par test bilatéral (unilatéral 0,025) et l'intervalle de confiance à 95 % doit être fourni pour l'estimation des paramètres de variance intergroupes.

   2.3.2Caractéristiques des cas Répartition des sujets La population et le nombre de cas inscrits et terminés dans chaque centre sont répertoriés, et trois ensembles de données d'analyse (FAS, PPS, SS) sont déterminés.

   Une liste détaillée des catégories d'ensembles de données est établie. Le nombre et le ratio de sujets qui sont recrutés au hasard, terminent l'essai et se retirent de l'essai tôt et les raisons sont calculées.

   L'organigramme de distribution des sujets est tracé. Informations générales et caractéristiques de base Les informations démographiques, les antécédents médicamenteux et les antécédents d'autres maladies des patients sont décrits avec une méthode statistique. Les informations générales et les caractéristiques de base sont décrites sur la base du FAS.

   2.3.3 Analyse de l'exposition aux médicaments et de la combinaison de médicaments Analyse basée sur SS. L'exposition au médicament, l'intensité de la dose et le temps d'exposition de chaque groupe sont calculés et soumis à une analyse statistique descriptive.

   La combinaison de médicaments est codée par l'ATC de l'OMS et résumée selon la classification secondaire de l'ATC et le PT. Le nombre et le ratio de cas sont calculés.

   2.3.4Efficacité analyse Analyse basée sur FAS et PPS.

   Principaux indicateurs d'efficacité :

   Les principaux indicateurs efficaces sont le temps d'antipyrèse complet, les indicateurs d'amélioration de l'imagerie pulmonaire et le taux de conversion négatif des tests d'acide nucléique pathogène dans les prélèvements de gorge, l'urine et les selles les jours 7 à 14 après l'administration. L'évaluation de non-infériorité est basée sur le SAF. Le niveau de signification statistique est fixé à 0,025 unilatéral et la valeur critique de non-infériorité est fixée à -10 %. Le taux de conversion négatif des tests d'acide nucléique pathogène dans les prélèvements de gorge, l'urine et les selles aux jours 7 à 14 après l'administration dans le groupe d'essai et le groupe témoin positif est calculé respectivement. La différence du taux de conversion négatif (groupe d'essai - groupe de contrôle) entre le groupe d'essai et le groupe de contrôle positif ainsi que l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % (IC à 95 %) sont calculés. L'intervalle de confiance est estimé par Miettinen-Nurminen. Si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence de taux de conversion négatif entre le groupe d'essai et le groupe de contrôle est supérieure à -10 %, on considère que le médicament d'essai pour l'indication n'est pas inférieur au médicament de contrôle positif. Etant donné que l'hypothèse de non-infériorité est vraie, s'il est en outre obtenu que la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence de taux de conversion négatif entre le groupe d'essai et le groupe témoin est supérieure à 0, on considère que le médicament d'essai pour l'indication est supérieure au médicament contrôle positif. La différence du rapport intergroupe et les résultats de l'estimation de l'intervalle de confiance après le contrôle de l'effet de site seront fournis simultanément car l'analyse de sensibilité et les sites avec peu de sujets peuvent être combinés avant l'analyse.

   Indicateurs d'efficacité secondaires :

   Les indicateurs d'efficacité secondaires comprennent le taux de conversion négatif des tests d'acide nucléique pathogène aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et 14 après l'administration, le temps de conversion négatif, les indicateurs liés au système immunitaire (nombre de lymphocytes, pourcentage de lymphocytes, nombres et pourcentages de CD4 et CD8), score SOFA, numération leucocytaire et protéine C-réactive. Les indicateurs secondaires d'efficacité font l'objet d'une analyse statistique descriptive selon le type de données. Lorsque, pour les données quantitatives, les valeurs observées à chaque visite et les changements des valeurs observées à partir de la ligne de base après le traitement sont analysés de manière descriptive et fournis avec la valeur estimée de la différence intergroupe (groupe d'essai - groupe de contrôle) des changements d'indicateurs dans différentes visites par rapport à la ligne de base et son intervalle de confiance à 95 % ; pour les données qualitatives, les indicateurs des différentes visites sont décrits sous forme de tableau de fréquence (fréquence et pourcentage) et accompagnés de l'écart de ratio inter-groupes et de l'estimation de l'intervalle de confiance ; pour les données de survie, telles que le temps de conversion négatif des tests d'acide nucléique pathogène et le temps d'antipyrèse complet, le temps d'antipyrèse complet médian et son intervalle de confiance à 95 % dans chaque groupe sont calculés par Kaplan-Meier, les informations sur les délétions du sujet à la fin de l'étude est fournie et la courbe de survie est fournie. Le rapport de risque HR et son intervalle de confiance à 90 % du groupe témoin et du groupe témoin sont estimés par la régression des risques proportionnels de Cox.

   2.3.5Sécurité Les ensembles de données SS sont utilisés pour l'analyse de la sécurité. Les événements indésirables sont codés selon le MedDRA. La survenue d'événements/réactions indésirables, d'événements/réactions indésirables graves et d'événements/réactions indésirables entraînant un abandon est résumée et analysée sous forme de tableau de fréquence (nombre de cas, cas et incidence).

   La survenue de divers ordres de gravité des événements/réactions indésirables, des événements/réactions indésirables graves et des événements/réactions indésirables entraînant un abandon fait l'objet d'une analyse statistique descriptive sous la forme d'un tableau de fréquence (nombre de cas, cas et incidence) selon à SOC et PT.

   Une liste détaillée des divers événements/réactions indésirables, des événements/réactions indésirables graves et des événements/réactions indésirables entraînant un abandon est dressée.

   Les changements dans la détermination de la signification clinique des indicateurs de laboratoire, de l'ECG et de l'examen physique à chaque visite après l'administration et les résultats des tests de base sont décrits sous forme de tableau croisé.

   Les index de laboratoire et l'examen des signes vitaux font l'objet d'une analyse statistique descriptive selon le groupement d'essais et les visites.

   Une liste détaillée des indices de laboratoire, de l'ECG et des anomalies physiques cliniquement significatives est établie.

   2.4 Logiciel d'analyse Utilisez le logiciel SAS avec la version 9.4 ou supérieure pour l'analyse. 2.5 Analyse intermédiaire et contrôle de la multiplicité Afin d'obtenir des résultats d'étude pertinents dès que possible pour soutenir la recherche scientifique et la pratique clinique de suivi, cette étude prévoit de mener une analyse par étapes des données d'efficacité et de sécurité à la taille des échantillons de 65, 130 et 260 cas . L'étude sera immédiatement interrompue si l'efficacité clinique du médicament à l'étude est médiocre, . Aucun contrôle de multiplicité n'est effectué.

3. Gestion de l'étude 3.1 Structure de gestion de l'étude Il est prévu que cette étude soit menée simultanément dans XX sites d'étude clinique en Chine.

La gestion des données et l'analyse statistique de cette étude sont réalisées par la société XXXX.

3.2 Enregistrement et stockage des données de l'étude Conformément au principe GCP, l'investigateur doit conserver tous les documents originaux détaillés du sujet et enregistrer dans le formulaire de rapport de cas le contenu de l'avancement de l'essai, le statut de l'administration, les données d'examen de laboratoire, les données de sécurité et évaluation de l'effet thérapeutique. Les données enregistrées doivent être complètes, opportunes et claires. Les documents originaux et les dossiers médicaux doivent être clairs, détaillés et facilement identifiables par les participants à cet essai clinique.

Les fiches d'observation et les dossiers originaux ne peuvent être modifiés que par l'investigateur. Aucune modification des formulaires de rapport de cas ou des fichiers originaux ne peut écraser les données originales. La méthode de modification correcte consiste à tracer une seule ligne sur les données d'origine, puis à écrire les données modifiées à côté des données d'origine et à signer la date et les initiales du modificateur.

Les données de l'essai seront conservées pendant 5 ans après la fin de l'essai. 3.3 Contrôle de la qualité et assurance de la qualité Afin d'assurer la qualité de l'essai, avant le début de l'essai formel, le responsable principal et les responsables du site d'étude doivent formuler un plan d'étude clinique par le biais de discussions et dispenser une formation aux BPC aux investigateurs concernés par l'essai. .

Les sites d'étude doivent gérer les médicaments à l'étude conformément aux SOP, y compris la réception, le stockage, la distribution et la récupération.

Conformément aux lignes directrices du GCP, les mesures nécessaires doivent être prises pendant la phase de conception et de mise en œuvre de l'étude pour s'assurer que les données recueillies sont exactes, cohérentes, complètes et fiables. Tous les résultats observés et les résultats anormaux de l'essai clinique doivent être rapidement et soigneusement vérifiés et enregistrés pour garantir la fiabilité des données. Tous les types d'instruments, d'équipements et de réactifs utilisés dans divers examens de l'essai clinique doivent être fournis avec des normes de qualité strictes et doivent fonctionner dans des conditions normales.

L'investigateur doit saisir les informations requises par le protocole dans le formulaire de rapport de cas afin de vérifier l'exhaustivité et l'exactitude des informations renseignées, et apporter les corrections et compléments nécessaires en temps utile.

3.4 Visite de suivi et mesures médicales à prendre après l'essai Les EI/EIG (y compris les anomalies des examens de laboratoire) non résolus à la fin de l'étude ou au moment du retrait anticipé doivent faire l'objet d'un suivi, comme indiqué dans "11.4.3 Traitement des événements indésirables ».

À la fin de l'essai, l'investigateur doit donner au sujet les mesures médicales nécessaires et raisonnables pour assurer la sécurité et les droits du sujet.