Badanie kliniczne karimycyny w leczeniu pacjentów z COVID-19

1. Zarządzanie danymi W tym badaniu zostanie wykorzystany elektroniczny system gromadzenia danych (EDC) do gromadzenia danych z badania i zarządzania nimi, aby zapewnić identyfikowalność danych z badania klinicznego; proces zarządzania danymi musi być zgodny ze specyfikacją GCP, aby zapewnić autentyczność, integralność i dokładność danych z badań klinicznych. Poniżej wymieniono główne procesy zarządzania danymi. Więcej informacji można znaleźć w planie zarządzania danymi (DMP).

   DMP jest napisany przez menedżera danych (DM) jako dokument przewodni do zarządzania danymi. Prace związane z zarządzaniem danymi będą prowadzone zgodnie z czasem, treścią i metodą określoną przez DMP.

   1.1 Projektowanie i tworzenie bazy danych Menedżer danych projektuje i konstruuje bazę danych zgodnie z protokołem próbnym i konfiguruje weryfikację logiczną zgodnie z planem walidacji danych (DVP), który dopuściłem do użytku po przejściu testu i zatwierdzeniu przez badacz.

   1.2 Wprowadzanie danych Badacz lub osoba przez niego upoważniona wypełnia terminowo wprowadzanie danych online po wizycie podmiotu, w razie potrzeby najpierw korzysta z wydrukowanego formularza eCRF, a w przypadku korekty danych w eCRF, jeśli jest to wymagane, wypełnia przyczynę modyfikacja danych zgodnie z monitem systemu. Program walidacji logicznej systemu EDC będzie logicznie sprawdzał dane wejściowe i kwestionował dane problemowe, tak aby ułatwić modyfikację lub interpretację przez badacza lub osobę przez niego upoważnioną.

   1.3Walidacja danych źródłowych (SDV) Badacz loguje się do EDC w ośrodku badawczym, w 100% sprawdza spójność danych eCRF i danych źródłowych oraz zadaje pytania w dowolnym momencie w przypadku jakichkolwiek problemów.

   1.4 Czyszczenie danych Po tym, jak badacz lub osoba upoważniona przez badacza wprowadzi dane do EDC zgodnie z wymogami protokołu, kierownik danych i personel medyczny dokonają przeglądu danych. Na problemy w recenzji badacz lub osoba przez niego upoważniona odpowiada w formie pytań, aż do zamknięcia pytania.

   1.5 Kodowanie medyczne Koder medyczny wykonuje kodowanie medyczne, w tym złożone leki i zdarzenia niepożądane. Zdarzenia niepożądane zostaną zakodowane zgodnie ze słownikiem MedDRA (20.0 lub nowszym), a połączone leki zostaną sklasyfikowane przez ATC WHO.

   Podczas procesu kodowania DM może pytać badacza online w czasie rzeczywistym o niepowodzenie kodowania spowodowane niewłaściwymi, niedokładnymi lub niejednoznacznymi terminami medycznymi.

   Przed zablokowaniem bazy danych wymagana jest opinia lekarska dotycząca kodowania medycznego. 1.6 Zewnętrzne zarządzanie danymi Nie dotyczy 1.7 Spotkanie w celu przeglądu danych Lider badania, statystyk i kierownik danych dokonują przeglądu danych przed analizą statystyczną w celu przeglądu ukończenia przez uczestnika, naruszenia protokołu, zdarzeń niepożądanych, zestawów danych do analizy (w tym FAS, PPS i SS) w celu określenia przypisanie każdego przedmiotu, ocena brakujących wartości i traktowanie wartości odstających. Decyzje podjęte na spotkaniu przeglądowym nie mogą być modyfikowane po zablokowaniu bazy danych, a wszelkie decyzje muszą być udokumentowane.

   1.8 Podpis elektroniczny badacza Po zamrożeniu bazy badacz przeprowadza weryfikację podpisu elektronicznego i ponownie podpisze się nazwiskiem w przypadku rewizji danych po złożeniu podpisu.

   1.9 Blokada i eksport danych Po spełnieniu przez dane w bazie danych wymagań jakościowych, podpisuje się pisemny dokument zatwierdzający blokadę bazy danych przez administratora danych, analityka statystycznego i przedstawiciela badacza zgodnie z procedurami blokowania bazy danych, eksportowany przez administratora danych do bazy danych określonego formatu i przesłane do statystyka do analizy statystycznej.

2. Analiza statystyczna Szczegółowe informacje na temat analizy statystycznej znajdują się w części „Plan analizy statystycznej”. Statystyk i główny badacz finalizują plan zgodnie z charakterystyką danych poprzez dyskusję przed blokadą bazy danych. Niniejszy protokół opisuje jedynie podstawową zawartość analizy statystycznej, a rzeczywista zawartość podlega planowi analizy statystycznej.

   2.1 Zestaw danych analitycznych 2.1.1 Pełny Zestaw do analizy (FAS): zestaw wszystkich przypadków randomizowanych do zastosowania badanego leku co najmniej raz.

   2.1.2 Per Zestaw protokołów (PPS): zestaw danych wygenerowany przez uczestników, którzy w pełni przestrzegali protokołu badania, w tym otrzymanego leczenia, dostępności pomiaru pierwszorzędowego punktu końcowego i braku istotnego naruszenia protokołu badania. Sprawy wycofane z powodu nieskuteczności również zostaną uwzględnione w PPS. PPS będzie podlegał ostatecznej klasyfikacji raportu z audytu danych.

   2.1.3 Bezpieczeństwo Grupa (SS): grupa pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedno leczenie z oceną bezpieczeństwa po randomizacji.

   2.2 Metoda przetwarzania brakujących danych 2.2.1 Osoby, u których brakuje podstawowych wskaźników efektywności, są wypełniane zgodnie z niepowodzeniem leczenia, tj. badanie kwasu nukleinowego patogenu w wymazach z gardła, moczu i kale w dniach 7-14 po podaniu nie przekształca się w negatywny. O ile nie określono inaczej, drugorzędne wskaźniki efektywności uwzględnia się w analizie statystycznej jako zaobserwowane dane, a brakujących danych nie uzupełnia się.

   2.2.2 Nie należy wypełniać danych dotyczących bezpieczeństwa. 2.3Metoda statystyczna 2.3.1Ogólne zasada

   Opis statystyk:

   Podstawowe wskaźniki zebrane w tym badaniu opisano metodą statystyczną. Wskaźniki ilościowe są opisywane za pomocą średniej, odchylenia standardowego, mediany, kwartyla, maksimum, minimum i tym podobnych; wskaźniki jakościowe są opisane przez częstotliwość, procent i tym podobne.

   Test statystyczny:

   O ile nie określono inaczej, poziom istotności statystycznej wynosi 0,05 w teście dwustronnym (jednostronny 0,025), a do oszacowania parametrów wariancji międzygrupowej należy podać 95% przedział ufności.

   2.3.2 Charakterystyka przypadków Dystrybucja pacjentów W każdym ośrodku wymieniono populację oraz liczbę zarejestrowanych i zakończonych przypadków, a także określono trzy zestawy danych do analizy (FAS, PPS, SS).

   Sporządzana jest szczegółowa lista kategorii zbiorów danych. Oblicza się liczbę i stosunek pacjentów, którzy zostali losowo włączeni, ukończyli badanie i przedwcześnie wycofali się z badania oraz przyczyny.

   Wykreślany jest schemat blokowy dystrybucji podmiotu. Informacje ogólne i charakterystyka wyjściowa Dane demograficzne, historia dotychczasowego leczenia i inne choroby pacjentów opisywane są metodą statystyczną. Ogólne informacje i wyjściową charakterystykę opisano na podstawie FAS.

   2.3.3 Analiza narażenia na lek i kombinacji leków Analiza oparta na SS. Ekspozycja na lek, intensywność dawki i czas ekspozycji każdej grupy są obliczane i poddawane opisowej analizie statystycznej.

   Kombinacja leków jest kodowana przez ATC WHO i podsumowana zgodnie z drugorzędną klasyfikacją ATC i PT. Obliczana jest liczba i stosunek przypadków.

   2.3.4 Wydajność analiza Analiza oparta na FAS i PPS.

   Podstawowe wskaźniki efektywności:

   Głównymi skutecznymi wskaźnikami są całkowity czas przeciwgorączkowy, wskaźniki poprawy obrazowania płuc i ujemny współczynnik konwersji w badaniu kwasu nukleinowego patogenu w wymazach z gardła, moczu i stolcu w dniach 7-14 po podaniu. Ocena równoważności opiera się na FAS. Poziom istotności statystycznej ustalono na jednostronny 0,025, a wartość krytyczną non-inferiority na -10%. Oblicza się ujemny współczynnik konwersji testu kwasu nukleinowego patogenu w wymazach z gardła, moczu i stolcu w dniach 7-14 po podaniu w grupie badanej iw grupie kontroli pozytywnej. Oblicza się różnicę współczynnika konwersji ujemnej (grupa badana - grupa kontrolna) między grupą badaną a grupą kontroli pozytywnej oraz dwustronny 95% przedział ufności (95% CI). Przedział ufności jest szacowany metodą Miettinena-Nurminena. Jeżeli dolna granica 95% przedziału ufności dla ujemnej różnicy współczynnika konwersji między grupą badaną a grupą kontrolną jest większa niż -10%, uznaje się, że badany lek dla danego wskazania nie jest gorszy od leku stanowiącego kontrolę pozytywną. Biorąc pod uwagę, że hipoteza równoważności jest prawdziwa, jeśli dodatkowo okaże się, że dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy ujemnego współczynnika konwersji między grupą badaną a grupą kontrolną jest większa niż 0, uważa się, że badany lek dla wskazanie jest lepsze niż w przypadku pozytywnej kontroli leku. Wyniki różnicy ilorazu między grupami i oszacowania przedziału ufności po kontroli efektu miejsca zostaną dostarczone jednocześnie, ponieważ przed analizą można połączyć analizę wrażliwości i miejsca z kilkoma podmiotami.

   Wtórne wskaźniki efektywności:

   Drugorzędowe wskaźniki skuteczności obejmują ujemny współczynnik konwersji testu kwasu nukleinowego patogenu w dniu 1, 3, 5, 7, 10 i 14 po podaniu, ujemny czas konwersji, wskaźniki związane z odpornością (liczba limfocytów, odsetek limfocytów, liczba i odsetek CD4 i CD8), wynik SOFA, liczbę białych krwinek i białko C-reaktywne. Wtórne wskaźniki efektywności podlegają opisowej analizie statystycznej w zależności od typu danych. Gdzie dla danych ilościowych obserwowane wartości na każdej wizycie i zmiany obserwowanych wartości od wartości wyjściowej po leczeniu są analizowane opisowo i opatrzone szacunkową wartością różnicy międzygrupowej (grupa badana – grupa kontrolna) zmian wskaźników w różne wizyty od punktu początkowego i jego 95% przedział ufności; w przypadku danych jakościowych wskaźniki w różnych wizytach są opisane w formie tabeli częstości (częstotliwość i procent) oraz opatrzone różnicą ilorazową międzygrupową oraz oszacowaniem przedziału ufności; w przypadku danych dotyczących przeżycia, takich jak czas konwersji ujemnej testu kwasu nukleinowego patogenu i całkowity czas przeciwgorączkowy, mediana całkowitego czasu przeciwgorączkowego i jej 95% przedział ufności w każdej grupie są obliczane przez Kaplana-Meiera, informacje o delecjach podmiotu na podano koniec badania i przedstawiono krzywą przeżycia. Współczynnik ryzyka HR i jego 90% przedział ufności grupy testowej i grupy kontrolnej szacuje się za pomocą regresji proporcjonalnego hazardu Coxa.

   2.3.5 Bezpieczeństwo analiza Zestawy danych SS są wykorzystywane do analizy bezpieczeństwa. Zdarzenia niepożądane są kodowane zgodnie z MedDRA. Występowanie zdarzeń/reakcji niepożądanych, poważnych zdarzeń/reakcji niepożądanych oraz zdarzeń/reakcji niepożądanych prowadzących do przerwania nauki jest podsumowywane i analizowane w formie tabeli częstości (liczba przypadków, przypadek i częstość występowania).

   Występowanie zdarzeń/reakcji niepożądanych o różnym stopniu nasilenia, poważnych zdarzeń/reakcji oraz zdarzeń/reakcji powodujących rezygnację z leczenia poddaje się opisowej analizie statystycznej w postaci tabeli częstości (liczba przypadków, przypadek i zapadalność) zgodnie z do SOC i PT.

   Sporządza się szczegółową listę różnych zdarzeń/reakcji niepożądanych, poważnych zdarzeń/reakcji niepożądanych oraz zdarzeń/reakcji niepożądanych prowadzących do przerwania nauki.

   Zmiany w oznaczaniu istotności klinicznej wskaźników laboratoryjnych, EKG i badania przedmiotowego na każdej wizycie po podaniu oraz wyjściowych wyników badań opisano w formie tabeli przestawnej.

   Wskaźniki laboratoryjne i badanie parametrów życiowych podlegają opisowej analizie statystycznej według grupowania prób i wizyt.

   Sporządza się szczegółową listę wskaźników laboratoryjnych, EKG i istotnych klinicznie nieprawidłowości fizycznych.

   2.4 Oprogramowanie analityczne Do analizy użyj oprogramowania SAS w wersji 9.4 lub nowszej. 2.5 Analiza tymczasowa i kontrola liczebności W celu jak najszybszego uzyskania odpowiednich wyników badania w celu wsparcia dalszych badań naukowych i praktyki klinicznej, w tym badaniu planuje się przeprowadzenie etapowej analizy danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa na próbie o wielkości 65, 130 i 260 przypadków . Badanie zostanie natychmiast zakończone, jeśli skuteczność kliniczna badanego leku jest niska. Nie przeprowadza się kontroli krotności.

3. Zarządzanie badaniem 3.1 Struktura zarządzania badaniem To badanie jest planowane do jednoczesnego przeprowadzenia w XX ośrodkach badań klinicznych w Chinach.

Zarządzanie danymi i analiza statystyczna tego badania są wykonywane przez firmę XXXX.

3.2 Rejestracja i przechowywanie danych z badania Zgodnie z zasadą GCP, badacz powinien przechowywać wszystkie szczegółowe oryginalne dokumenty uczestnika oraz rejestrować w opisie przypadku przebieg badania, status podawania, dane z badań laboratoryjnych, dane dotyczące bezpieczeństwa i ocena efektu terapeutycznego. Rejestrowane dane powinny być kompletne, aktualne i jasne. Oryginalne dokumenty i dokumentacja medyczna muszą być jasne, szczegółowe i łatwe do zidentyfikowania przez uczestników tego badania klinicznego.

Formularze opisów przypadków i oryginalne akta mogą być modyfikowane wyłącznie przez badacza. Żadna modyfikacja formularzy opisów przypadków lub oryginalnych plików nie może zastąpić danych oryginalnych. Prawidłową metodą modyfikacji jest narysowanie pojedynczej linii na oryginalnych danych, następnie wpisanie zmodyfikowanych danych obok danych oryginalnych oraz podpisanie daty i inicjałów modyfikatora.

Dane z badania będą przechowywane przez 5 lat od zakończenia badania. 3.3 Kontrola jakości i zapewnienie jakości W celu zapewnienia jakości badania, przed rozpoczęciem formalnego badania główny lider i kierownicy ośrodków badawczych opracowują plan badania klinicznego w drodze dyskusji i przeprowadzają szkolenie GCP dla odpowiednich badaczy biorących udział w badaniu .

Ośrodki badawcze muszą zarządzać badanymi lekami zgodnie z SOP, w tym przyjmowaniem, przechowywaniem, dystrybucją i odzyskiem.

Zgodnie z wytycznymi GCP, na etapie projektowania i realizacji badania należy podjąć niezbędne kroki, aby zebrane dane były dokładne, spójne, kompletne i wiarygodne. Wszystkie zaobserwowane wyniki i nieprawidłowe ustalenia w badaniu klinicznym są niezwłocznie i dokładnie weryfikowane oraz rejestrowane w celu zapewnienia wiarygodności danych. Wszelkiego rodzaju instrumenty, sprzęt i odczynniki stosowane w różnych badaniach w ramach badania klinicznego muszą spełniać surowe normy jakości i działać w normalnych warunkach.

Badacz wprowadza wymagane protokołem informacje do formularza opisu przypadku, aby zweryfikować kompletność i poprawność wpisanych informacji oraz dokonać na czas niezbędnych poprawek i uzupełnień.

3.4 Wizyta kontrolna i środki medyczne, które należy podjąć po badaniu AE/SAE (w tym nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych) nierozwiązane pod koniec badania lub w czasie wcześniejszego wycofania muszą być monitorowane, jak pokazano w „11.4.3 Leczenie zdarzeń niepożądanych”.

Na koniec badania badacz powinien zapewnić uczestnikowi niezbędne i uzasadnione środki medyczne w celu zapewnienia bezpieczeństwa i praw uczestnika.