Den kliniska studien av Carrimycin på behandlingspatienter med covid-19

1. Datahantering Det elektroniska datainsamlingssystemet (EDC) kommer att användas i denna studie för insamling och hantering av studiedata för att säkerställa spårbarheten av data från kliniska prövningar; Datahanteringsprocessen ska följa GCP-specifikationen för att säkerställa äktheten, integriteten och riktigheten hos data från kliniska prövningar. De viktigaste datahanteringsprocesserna listas nedan. För annan information, se datahanteringsplanen (DMP).

   DMP skrivs av datahanteraren (DM) som vägledande dokument för datahantering. Datahanteringsarbetet kommer att utföras enligt tid, innehåll och metod som definieras av DMP.

   1.1 Design och upprättande av databas Datahanteraren designar och konstruerar databasen enligt testprotokollet och ställer in den logiska verifieringen enligt datavalideringsplanen (DVP), som jag släppte för användning efter att ha klarat testet och godkänts av forskare.

   1.2Datainmatning Utredaren eller en person som har auktoriserats av utredaren ska i tid fylla i onlinedatainmatningen efter försökspersonens besök, använda det utskrivna eCRF-formuläret först vid behov och, i händelse av datakorrigering i eCRF om så krävs, fylla i orsaken till dataändringen enligt systemuppmaningen. Det logiska valideringsprogrammet för EDC-systemet kommer logiskt att kontrollera indata och ifrågasätta problemdata, för att underlätta modifieringen eller tolkningen av utredaren eller den person som är auktoriserad av utredaren.

   1.3 Validering av källdata (SDV) Utredaren loggar in på EDC på studieplatsen, kontrollerar till 100 % överensstämmelsen mellan eCRF-data och källdata och ställer frågor när som helst om det uppstår problem.

   1.4Datarensning Efter att utredaren eller den person som utredaren auktoriserat har fört in data till EDC enligt protokollkraven ska dataansvarig och medicinsk personal granska data. Problemen i granskningen ska besvaras av utredaren eller den som utredaren bemyndigat i form av fråga tills frågan är avslutad.

   1.5 Medicinsk kodning Den medicinska kodaren utför medicinsk kodning, inklusive kombinerade läkemedel och biverkningar. Biverkningar kommer att kodas enligt MedDRA (20.0 eller högre) ordbok och de kombinerade läkemedlen kommer att klassificeras av WHO ATC.

   Under kodningsprocessen kan DM fråga utredaren online i realtid om fel i kodningen orsakad av felaktiga, felaktiga eller tvetydiga medicinska termer.

   En medicinsk granskning krävs för den medicinska kodningen innan databaslåset. 1.6Extern datahantering NA 1.7Datagranskningsmöte Studieledaren, statistikern och dataansvarig gör datagranskningen före statistisk analys för att granska ämnets komplettering, protokollöverträdelse, negativa händelser, analysdatauppsättningar (inklusive FAS, PPS och SS) för att fastställa tilldelning av varje ämne, bedömning av saknat värde och behandling av extremvärden. Beslut som fattas på granskningsmötet kan inte ändras efter databaslåset och eventuella beslut ska dokumenteras.

   1.8 Utredarens elektroniska signatur Efter att databasen har frysts utför utredaren elektronisk signaturverifiering och ska signera namnet igen i händelse av datarevision efter signatur.

   1.9Datalåsning och export Efter att data i databasen uppfyller kvalitetskraven, undertecknas ett skriftligt godkännandedokument av databaslås av datahanteraren, statistikanalytikern och utredarens representant enligt databaslåsprocedurerna, exporterat av datahanteraren till databasen av specificerat format och lämnas till statistikern för statistisk analys.

2. Statistisk analys Se "Statistisk analysplan" för detaljer om den statistiska analysen. Statistikern och huvudutredaren slutför planen enligt dataegenskaperna genom diskussion innan databaslåset. Detta protokoll beskriver endast det grundläggande statistiska analysinnehållet, och det faktiska innehållet ska omfattas av den statistiska analysplanen.

   2.1 Analysdatauppsättning 2.1.1Fullständig Analysuppsättning (FAS): en uppsättning av alla fall randomiserade för att använda studieläkemedlet minst en gång.

   2.1.2Per Protocol Set (PPS): en datauppsättning som genereras av försökspersoner som till fullo har följt prövningsprotokollet, inklusive mottagen behandling, tillgång till primär endpoint-mätning och ingen signifikant överträdelse av prövningsprotokollet. Fall som dragits tillbaka på grund av ineffektivitet kommer också att inkluderas i PPS. PPS kommer att bli föremål för den slutliga klassificeringen av datarevisionsrapporten.

   2.1.3 Säkerhet Uppsättning (SS): en uppsättning försökspersoner som får minst en behandling med en säkerhetsutvärdering efter randomisering.

   2.2 Saknade databearbetningsmetod 2.2.1 De försökspersoner som har saknade primära effektivitetsindikatorer fylls i enligt behandlingsfelet, det vill säga patogenen nukleinsyratestning i svalgpinnar, urin och avföring dag 7-14 efter administrering omvandlas inte till negativ. Om inget annat anges ska de sekundära effektivitetsindikatorerna inkluderas som observerade data i den statistiska analysen och de uppgifter som saknas ska inte fyllas i.

   2.2.2 Säkerhetsdata ska inte fyllas i. 2.3Statistisk metod 2.3.1Allmänt princip

   Beskrivning av statistik:

   De primära indikatorerna som samlats in i denna studie beskrivs med statistisk metod. Kvantitativa indikatorer beskrivs med hjälp av medelvärde, standardavvikelse, median, kvartil, maximum, minimum och liknande; kvalitativa indikatorer beskrivs efter frekvens, procent och liknande.

   Statistiskt test:

   Om inget annat anges är den statistiska signifikansnivån 0,05 genom tvåsidigt test (ensidigt 0,025) och 95 % konfidensintervall ska tillhandahållas för uppskattning av intergruppvariansparametrar.

   2.3.2 Karakteristika för ärenden Ämnesfördelning Populationen och antalet inskrivna och avslutade ärenden i varje center listas och tre analysdatauppsättningar (FAS, PPS, SS) bestäms.

   En detaljerad lista över datamängdskategorierna görs. Antalet och förhållandet av försökspersoner som är slumpmässigt inskrivna, slutför försöket och drar sig ur försöket tidigt och orsakerna beräknas.

   Flödesschemat för ämnesfördelningen är ritat. Allmän information och baslinjeegenskaper Den demografiska informationen, tidigare läkemedelshistoria och anamnes på andra sjukdomar hos patienterna beskrivs med statistisk metod. Allmän information och baslinjeegenskaper beskrivs baserat på FAS.

   2.3.3 Analys av läkemedelsexponering och läkemedelskombination Analys baserad på SS. Läkemedelsexponeringen, dosintensiteten och exponeringstiden för varje grupp beräknas och föremål för beskrivande statistisk analys.

   Läkemedelskombinationen är kodad av WHO ATC och sammanfattad enligt ATC sekundärklassificering och PT. Antalet och förhållandet av fall beräknas.

   2.3.4 Effektivitet analys Analys baserad på FAS och PPS.

   Primära effektivitetsindikatorer:

   De primära effektiva indikatorerna är fullständig antipyrestid, indikatorer för förbättring av lungavbildning och negativt omvandlingsförhållande för patogen nukleinsyratestning i svalgpinnar, urin och avföring på dagarna 7-14 efter administrering. Utvärderingen av non-inferiority baseras på FAS. Den statistiska signifikansnivån sätts till ensidigt 0,025 och det kritiska värdet för non-inferiority är satt till -10%. Det negativa omvandlingsförhållandet för patogennukleinsyratestning i svalgpinnar, urin och avföring dag 7-14 efter administrering i försöksgruppen respektive positiv kontrollgrupp beräknas. Den negativa omvandlingskvotsskillnaden (försöksgrupp - kontrollgrupp) mellan försöksgruppen och positiv kontrollgrupp samt det tvåsidiga 95% konfidensintervallet (95%CI) beräknas. Konfidensintervallet uppskattas av Miettinen-Nurminen. Om den nedre gränsen på 95 % konfidensintervall för skillnaden i negativ omvandlingskvot mellan försöksgruppen och kontrollgruppen är större än -10 %, anses det att försöksläkemedlet för indikationen inte är sämre än det positiva kontrollläkemedlet. Givet att non-inferiority-hypotesen är sann, om det vidare erhålls att den nedre gränsen på 95 % konfidensintervall för den negativa omvandlingskvotsskillnaden mellan försöksgruppen och kontrollgruppen är större än 0, anses det att försöksläkemedlet för indikationen är överlägsen det positiva kontrollläkemedlet. Resultaten för skillnaden mellan gruppförhållandet och konfidensintervalluppskattningen efter platseffektkontrollen kommer att tillhandahållas samtidigt som känslighetsanalysen och platserna med få försökspersoner kan kombineras före analys.

   Sekundära effektivitetsindikatorer:

   De sekundära effektivitetsindikatorerna inkluderar negativ omvandlingskvot för patogennukleinsyratestning dag 1, 3, 5, 7, 10 och 14 efter administrering, negativ omvandlingstid, immunrelaterade indikatorer (lymfocytantal, lymfocytprocent, antal och procentandelar av CD4 och CD8), SOFA-poäng, antal vita blodkroppar och C-reaktivt protein. De sekundära effektivitetsindikatorerna är föremål för beskrivande statistisk analys enligt datatyp. Där, för de kvantitativa uppgifterna, de observerade värdena vid varje besök och förändringarna i de observerade värdena från baslinjen efter behandling analyseras beskrivande och förses med differensskattningsvärdet mellan grupper (försöksgrupp - kontrollgrupp) av förändringarna i indikatorer i olika besök från baslinjen och dess 95 % konfidensintervall; för de kvalitativa uppgifterna beskrivs indikatorerna vid olika besök i form av en frekvenstabell (frekvens och procent) och förses med kvotskillnaden mellan grupper och uppskattning av konfidensintervall; för överlevnadsdata, såsom den negativa omvandlingstiden för patogennukleinsyratestning och fullständig antipyrestid, beräknas mediantiden för fullständig antipyrestid och dess 95 % konfidensintervall i varje grupp av Kaplan-Meier, informationen om ämnesdeletionerna vid slutet av studien tillhandahålls och överlevnadskurvan tillhandahålls. Hazard ratio HR och dess 90 % konfidensintervall för spårgruppen och kontrollgruppen uppskattas genom Cox proportionella hazards regression.

   2.3.5 Säkerhet analys SS-datauppsättningar används för säkerhetsanalys. Biverkningar kodas enligt MedDRA. Förekomsten av biverkningar/reaktioner, allvarliga biverkningar/reaktioner och biverkningar/reaktioner som leder till avhopp sammanfattas och analyseras i form av en frekvenstabell (antal fall, fall och incidens).

   Förekomsten av olika svårighetsordningar av biverkningar/reaktioner, allvarliga biverkningar/reaktioner och biverkningar/reaktioner som resulterar i avhopp är föremål för beskrivande statistisk analys i form av en frekvenstabell (antal fall, fall och incidens) enligt till SOC och PT.

   En detaljerad lista över olika biverkningar/reaktioner, allvarliga biverkningar/reaktioner och biverkningar/reaktioner som leder till avhopp görs.

   Förändringar i klinisk signifikansbestämning av laboratorieindikatorer, EKG och fysisk undersökning vid varje besök efter administrering och baslinjetestresultat beskrivs i form av korstabell.

   Laboratorieindexen och undersökningen av vitala tecken är föremål för beskrivande statistisk analys enligt försöksgruppering och besök.

   En detaljerad lista över laboratorieindex, EKG och kliniskt signifikanta fysiska avvikelser görs.

   2.4Analysmjukvara Använd programvaran SAS med version 9.4 eller högre för analys. 2.5 Interimanalys och multiplicitetskontroll För att erhålla relevanta studieresultat så snart som möjligt för att stödja uppföljande vetenskaplig forskning och klinisk praxis, planerar denna studie att genomföra etappvis effekt- och säkerhetsdataanalys i urvalsstorleken 65, 130 och 260 fall . Studien kommer att avslutas omedelbart om den kliniska effekten av studieläkemedlet är dålig, . Ingen mångfaldskontroll görs.

3. Studieledning 3.1 Studieledningsstruktur Denna studie är planerad att genomföras samtidigt på XX kliniska studieplatser i Kina.

Datahanteringen och den statistiska analysen av denna studie slutförs av företaget XXXX.

3.2 Registrering och lagring av studiedata I enlighet med GCP-principen ska utredaren behålla alla detaljerade originaldokument om försökspersonen och i fallrapporten registrera innehållet i försökets framsteg, administrationsstatus, laboratorieundersökningsdata, säkerhetsdata och terapeutisk effektutvärdering. De registrerade uppgifterna ska vara fullständiga, aktuella och tydliga. Originaldokumenten och medicinska journalerna ska vara tydliga, detaljerade och lätta att identifiera av deltagarna i denna kliniska prövning.

Fallrapportformulären och originalfilerna kan endast ändras av utredaren. Inga ändringar av fallrapportformulären eller originalfilerna får skriva över originaldata. Den korrekta modifieringsmetoden är att rita en enda linje på originaldata, sedan skriva de modifierade data bredvid originaldata och signera datumet och initialerna för modifieraren.

Uppgifterna om försöket ska sparas i 5 år efter prövningens slut. 3.3 Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring För att säkerställa prövningens kvalitet, innan den formella prövningen startar, ska huvudledaren och studieplatsledarna formulera en klinisk studieplan genom diskussion och tillhandahålla GCP-utbildning för relevanta utredare i prövningen .

Studieplatserna ska hantera studieläkemedlen enligt SOP, inklusive mottagning, lagring, distribution och återvinning.

I enlighet med GCP-riktlinjerna ska nödvändiga åtgärder vidtas under utformnings- och implementeringsfasen av studien för att säkerställa att de insamlade uppgifterna är korrekta, konsekventa, fullständiga och tillförlitliga. Alla observerade resultat och onormala fynd i den kliniska prövningen ska omedelbart och noggrant verifieras och registreras för att säkerställa tillförlitligheten hos data. Alla typer av instrument, utrustning och reagens som används vid olika undersökningar i den kliniska prövningen ska förses med strikta kvalitetsstandarder och säkerställas att fungera under normala förhållanden.

Utredaren ska mata in den information som krävs enligt protokollet i fallrapportformuläret för att verifiera fullständigheten och riktigheten av den information som fyllts i, och göra nödvändiga korrigeringar och kompletteringar i tid.

3.4 Uppföljningsbesök och medicinska åtgärder som ska vidtas efter prövningen. AE/SAE (inklusive avvikelser i laboratorieundersökningar) olösta i slutet av studien eller vid tidpunkten för tidigt uttag måste följas upp, som visas i "11.4.3 Behandling av biverkningar".

I slutet av rättegången bör utredaren ge försökspersonen nödvändiga och rimliga medicinska åtgärder för att säkerställa patientens säkerhet och rättigheter.