Den kliniske undersøgelse af carrimycin på behandlingspatienter med COVID-19

1. Datastyring Det elektroniske dataindsamlingssystem (EDC) vil blive brugt i denne undersøgelse til indsamling og styring af undersøgelsesdata for at sikre sporbarheden af ​​de kliniske forsøgsdata; datahåndteringsprocessen skal overholde GCP-specifikationen for at sikre ægtheden, integriteten og nøjagtigheden af ​​data fra kliniske forsøg. De vigtigste datahåndteringsprocesser er angivet nedenfor. For andre detaljer henvises til datahåndteringsplanen (DMP).

   DMP er skrevet af datamanageren (DM) som det vejledende dokument for datahåndtering. Datahåndteringsarbejdet vil blive udført i henhold til tid, indhold og metode defineret af DMP.

   1.1 Design og etablering af database Datamanageren designer og konstruerer databasen i henhold til forsøgsprotokollen og opsætter den logiske verifikation i henhold til datavalideringsplanen (DVP), som jeg frigav til brug efter bestået testen og godkendt af efterforsker.

   1.2Dataindtastning Investigatoren eller en person, der er autoriseret af investigator, skal rettidigt udfylde onlinedataindtastningen efter forsøgspersonens besøg, bruge den udskrevne eCRF-formular først, hvis det er nødvendigt, og i tilfælde af datakorrektion i eCRF, hvis det er nødvendigt, udfylde årsagen til dataændringen i henhold til systemprompten. EDC-systemets logiske valideringsprogram vil logisk kontrollere inputdataene og stille spørgsmålstegn ved problemdataene for at lette ændringen eller fortolkningen af ​​investigatoren eller den person, der er autoriseret af investigatoren.

   1.3 Validering af kildedata (SDV) Investigatoren logger på EDC på undersøgelsesstedet, kontrollerer 100 % konsistensen af ​​eCRF-data og kildedata og stiller spørgsmål til enhver tid i tilfælde af problemer.

   1.4Datarensning Efter investigator eller den person, der er autoriseret af investigator, har indtastet dataene til EDC i henhold til protokolkravene, skal dataansvarlig og medicinsk personale gennemgå dataene. Problemerne i gennemgangen skal besvares af efterforskeren eller den af ​​efterforskeren bemyndigede person i form af spørgsmål, indtil spørgsmålet er afsluttet.

   1.5 Medicinsk kodning Den medicinske koder udfører medicinsk kodning, herunder kombinerede lægemidler og bivirkninger. Bivirkninger vil blive kodet i henhold til MedDRA (20.0 eller højere) ordbogen, og de kombinerede lægemidler vil blive klassificeret af WHO ATC.

   Under kodningsprocessen kan DM spørge efterforskeren online i realtid om fejl i kodning forårsaget af ukorrekte, unøjagtige eller tvetydige medicinske udtryk.

   Der kræves en lægelig gennemgang for den medicinske kodning før databaselåsen. 1.6 Ekstern datahåndtering NA 1.7Datagennemgang møde Studielederen, statistikeren og dataansvarlig foretager datagennemgangen før statistisk analyse for at gennemgå emnets færdiggørelse, protokolbrud, uønskede hændelser, analysedatasæt (inklusive FAS, PPS og SS) for at bestemme tilskrivning af hvert emne, bedømmelse af manglende værdi og behandling af afvigere. Beslutninger truffet på bedømmelsesmødet kan ikke ændres efter databaselåsen, og eventuelle beslutninger skal dokumenteres.

   1.8 Elektronisk signatur af investigator Efter at databasen er frosset, udfører investigator elektronisk signaturverifikation og skal underskrive navnet igen i tilfælde af datarevision efter signatur.

   1.9 Datalås og eksport Når dataene i databasen opfylder kvalitetskravene, underskrives et skriftligt godkendelsesdokument for databaselåsen af ​​dataadministratoren, den statistiske analytiker og investigator-repræsentanten i henhold til databaselåsprocedurerne, eksporteret af dataadministratoren til databasen af specificeret format og indsendt til statistikeren til statistisk analyse.

2. Statistisk analyse Se "Statistisk analyseplan" for detaljerne i den statistiske analyse. Statistikeren og den primære investigator færdiggør planen i henhold til datakarakteristika gennem diskussion før databaselåsen. Denne protokol beskriver kun det grundlæggende statistiske analyseindhold, og det faktiske indhold skal være underlagt den statistiske analyseplan.

   2.1 Analysedatasæt 2.1.1Fuldstændig Analysesæt (FAS): et sæt af alle tilfælde randomiseret til at bruge undersøgelseslægemidlet mindst én gang.

   2.1.2Pr Protokolsæt (PPS): et datasæt genereret af forsøgspersoner, der fuldt ud har overholdt forsøgsprotokollen, inklusive modtaget behandling, tilgængelighed af primær endepunktsmåling og ingen væsentlig overtrædelse af forsøgsprotokollen. Sager, der trækkes tilbage på grund af ineffektivitet, vil også indgå i PPS. PPS vil være underlagt den endelige klassificering af datarevisionsrapporten.

   2.1.3 Sikkerhed Sæt (SS): et sæt forsøgspersoner, der modtager mindst én behandling med en sikkerhedsevaluering efter randomisering.

   2.2Manglende databehandlingsmetode 2.2.1De forsøgspersoner, der har manglende primære effektivitetsindikatorer, udfyldes i henhold til behandlingssvigtet, det vil sige, at patogenet nukleinsyretestning i halspodninger, urin og afføring på dag 7-14 efter administration ikke konverteres til negativ. Medmindre andet er angivet, skal de sekundære effektivitetsindikatorer indgå som observerede data i den statistiske analyse, og de manglende data skal ikke udfyldes.

   2.2.2Sikkerhedsdata skal ikke udfyldes. 2.3Statistisk metode 2.3.1Generelt princip

   Beskrivelse af statistik:

   De primære indikatorer indsamlet i denne undersøgelse er beskrevet med statistisk metode. Kvantitative indikatorer beskrives ved hjælp af middelværdi, standardafvigelse, median, kvartil, maksimum, minimum og lignende; kvalitative indikatorer er beskrevet efter frekvens, procentdel og lignende.

   Statistisk test:

   Medmindre andet er angivet, er det statistiske signifikansniveau 0,05 ved tosidet test (ensidigt 0,025), og 95 % konfidensintervallet skal angives til estimering af intergruppevariansparametre.

   2.3.2 Karakteristika for cases Emnefordeling Populationen og antallet af tilmeldte og afsluttede sager i hvert center er opført, og tre analysedatasæt (FAS, PPS, SS) bestemmes.

   Der laves en detaljeret liste over datasætkategorierne. Antallet og forholdet af forsøgspersoner, der er tilfældigt tilmeldt, fuldfører forsøget og trækker sig tidligt fra forsøget, og årsagerne beregnes.

   Flowdiagrammet for emnefordeling er plottet. Generel information og baseline-karakteristika Den demografiske information, tidligere medicinanamnese og anamnese med andre sygdomme hos patienterne er beskrevet med statistisk metode. Generel information og baseline karakteristika er beskrevet baseret på FAS.

   2.3.3 Analyse af lægemiddeleksponering og lægemiddelkombination Analyse baseret på SS. Lægemiddeleksponeringen, dosisintensiteten og eksponeringstiden for hver gruppe beregnes og er underlagt beskrivende statistisk analyse.

   Lægemiddelkombinationen er kodet af WHO ATC og opsummeret i henhold til ATC sekundær klassifikation og PT. Antallet og forholdet af sager beregnes.

   2.3.4Effektivitet analyse Analyse baseret på FAS og PPS.

   Primære effektivitetsindikatorer:

   De primære effektive indikatorer er fuldstændig antipyresetid, indikatorer for forbedring af pulmonal billeddannelse og negativt konverteringsforhold for patogennukleinsyretest i halspodninger, urin og afføring på dag 7-14 efter administration. Non-inferioritetsevalueringen er baseret på FAS. Det statistiske signifikansniveau er sat til ensidigt 0,025, og den kritiske værdi for ikke-inferioritet er sat til -10%. Det negative konverteringsforhold af patogen nukleinsyretestning i halspodninger, urin og afføring på dag 7-14 efter administration i henholdsvis forsøgsgruppen og positiv kontrolgruppe beregnes. Den negative konverteringsratio forskel (forsøgsgruppe - kontrolgruppe) mellem forsøgsgruppen og positiv kontrolgruppe samt det tosidede 95 % konfidensinterval (95 % CI) beregnes. Konfidensintervallet er estimeret af Miettinen-Nurminen. Hvis den nedre grænse på 95 % konfidensinterval for forskellen i negativ konverteringsratio mellem forsøgsgruppen og kontrolgruppen er større end -10 %, vurderes det, at forsøgslægemidlet til indikationen ikke er ringere end det positive kontrollægemiddel. I betragtning af at non-inferioritetshypotesen er sand, hvis det yderligere opnås, at den nedre grænse på 95 % konfidensinterval for den negative konverteringsratio forskel mellem forsøgsgruppen og kontrolgruppen er større end 0, vurderes det, at forsøgslægemidlet vedr. indikationen er bedre end det positive kontrollægemiddel. Resultaterne af inter-gruppeforholdsforskel og konfidensintervalestimering efter stedseffektkontrollen vil blive tilvejebragt samtidig med, at følsomhedsanalysen og stederne med få forsøgspersoner kan kombineres før analyse.

   Sekundære effektivitetsindikatorer:

   De sekundære effektivitetsindikatorer omfatter negativt omdannelsesforhold for patogennukleinsyretestning på dag 1, 3, 5, 7, 10 og 14 efter administration, negativ konverteringstid, immunrelaterede indikatorer (lymfocyttal, lymfocytprocent, antal og procenter af CD4 og CD8), SOFA score, antal hvide blodlegemer og C-reaktivt protein. De sekundære effektivitetsindikatorer er genstand for beskrivende statistisk analyse i henhold til datatypen. Hvor, for de kvantitative data, de observerede værdier i hvert besøg og ændringerne i de observerede værdier fra baseline efter behandling er analyseret beskrivende og forsynet med inter-gruppe forskelsberegningsværdien (forsøgsgruppe - kontrolgruppe) af ændringerne i indikatorer i forskellige besøg fra baseline og dets 95 % konfidensinterval; for de kvalitative data er indikatorerne i forskellige besøg beskrevet i form af en frekvenstabel (hyppighed og procent) og forsynet med inter-group ratio difference og konfidensinterval estimat; for overlevelsesdata, såsom den negative omdannelsestid for patogennukleinsyretestning og fuldstændig antipyresetid, den mediane fuldstændige antipyresetid og dens 95 % konfidensinterval i hver gruppe beregnes af Kaplan-Meier, informationen om emnesletninger ved slutningen af ​​undersøgelsen er angivet, og overlevelseskurven er angivet. Hazard ratio HR og dets 90 % konfidensinterval for sporgruppen og kontrolgruppen estimeres ved Cox proportional hazards regression.

   2.3.5Sikkerhed analyse SS-datasæt bruges til sikkerhedsanalyse. Bivirkninger er kodet i henhold til MedDRA. Forekomsten af ​​uønskede hændelser/reaktioner, alvorlige hændelser/reaktioner og uønskede hændelser/reaktioner med frafald opsummeres og analyseres i form af en frekvenstabel (antal tilfælde, tilfælde og forekomst).

   Forekomsten af ​​varierende sværhedsrækkefølger af uønskede hændelser/reaktioner, alvorlige uønskede hændelser/reaktioner og uønskede hændelser/reaktioner, der resulterer i frafald, er underlagt beskrivende statistisk analyse i form af en frekvenstabel (antal tilfælde, tilfælde og forekomst) iht. til SOC og PT.

   Der laves en detaljeret liste over forskellige uønskede hændelser/reaktioner, alvorlige bivirkninger/reaktioner og uønskede hændelser/reaktioner, der resulterer i frafald.

   Ændringer i den kliniske signifikansbestemmelse af laboratorieindikatorer, EKG og fysisk undersøgelse ved hvert besøg efter administration og baseline testresultater er beskrevet i form af krydstabel.

   Laboratorieindeksene og undersøgelsen af ​​vitale tegn er genstand for beskrivende statistisk analyse i henhold til forsøgsgruppering og besøg.

   En detaljeret liste over laboratorieindekser, EKG og klinisk signifikante fysiske abnormiteter er lavet.

   2.4Analysesoftware Brug softwaren SAS med version 9.4 eller nyere til analyse. 2.5 Interimanalyse og multiplicitetskontrol For at opnå relevante undersøgelsesresultater så hurtigt som muligt til støtte for opfølgende videnskabelig forskning og klinisk praksis, planlægger denne undersøgelse at udføre trinvise effekt- og sikkerhedsdataanalyse i stikprøvestørrelsen på 65, 130 og 260 tilfælde . Undersøgelsen vil blive afsluttet med det samme, hvis den kliniske effekt af undersøgelseslægemidlet er ringe, . Der foretages ingen multiplicitetskontrol.

3. Studieledelse 3.1 Studieledelsesstruktur Denne undersøgelse er planlagt til at blive udført samtidigt på XX kliniske undersøgelsessteder i Kina.

Datastyringen og den statistiske analyse af denne undersøgelse er afsluttet af firmaet XXXX.

3.2 Undersøgelsesdataregistrering og opbevaring I overensstemmelse med GCP-princippet skal investigator opbevare alle detaljerede originale dokumenter om forsøgspersonen og i caserapporten registrere indholdet af forsøgets fremskridt, administrationsstatus, laboratorieundersøgelsesdata, sikkerhedsdata og terapeutisk effektevaluering. De registrerede data skal være fuldstændige, rettidige og klare. De originale dokumenter og lægejournaler skal være klare, detaljerede og let identificerbare for deltagerne i dette kliniske forsøg.

Sagsrapportformularerne og de originale filer kan kun ændres af efterforskeren. Ingen ændring af sagsbetænkningsformularerne eller de originale filer kan overskrive de originale data. Den korrekte modifikationsmetode er at tegne en enkelt streg på de originale data, derefter skrive de modificerede data ved siden af ​​de originale data og underskrive datoen og initialerne for modifikatoren.

Forsøgsdataene skal opbevares i 5 år efter afslutningen af ​​forsøget. 3.3 Kvalitetskontrol og kvalitetssikring For at sikre kvaliteten af ​​forsøget skal hovedlederen og studiestedets ledere inden starten af ​​det formelle forsøg udarbejde en klinisk undersøgelsesplan gennem diskussion og sørge for GCP-træning til relevante investigatorer i forsøget .

Studiestederne skal administrere undersøgelseslægemidlerne i henhold til SOP, herunder modtagelse, opbevaring, distribution og nyttiggørelse.

I overensstemmelse med GCP-retningslinjerne skal der tages nødvendige skridt under design- og implementeringsfasen af ​​undersøgelsen for at sikre, at de indsamlede data er nøjagtige, konsistente, fuldstændige og pålidelige. Alle observerede resultater og unormale fund i det kliniske forsøg skal omgående og omhyggeligt verificeres og registreres for at sikre pålideligheden af ​​data. Alle former for instrumenter, udstyr og reagenser, der anvendes i forskellige undersøgelser i det kliniske forsøg, skal være forsynet med strenge kvalitetsstandarder og sikres til at fungere under normale forhold.

Efterforskeren skal indtaste de oplysninger, der kræves af protokollen, i sagsrapportformularen for at verificere fuldstændigheden og nøjagtigheden af ​​de udfyldte oplysninger og foretage nødvendige rettelser og suppleringer i tide.

3.4 Opfølgningsbesøg og medicinske foranstaltninger, der skal træffes efter forsøget. AE/SAE (inklusive laboratorieundersøgelsesabnormaliteter) uløst ved afslutningen af ​​undersøgelsen eller på tidspunktet for tidlig tilbagetrækning skal følges op, som vist i "11.4.3 Behandling af uønskede hændelser".

Ved afslutningen af ​​forsøget bør investigator give forsøgspersonen nødvendige og rimelige medicinske foranstaltninger for at sikre forsøgspersonens sikkerhed og rettigheder.