Klinická studie karrimycinu na léčbě pacientů s COVID-19

1. Správa dat Systém elektronického sběru dat (EDC) bude v této studii použit pro sběr a správu dat studie, aby byla zajištěna sledovatelnost dat z klinické studie; proces správy údajů musí být v souladu se specifikací GCP, aby byla zajištěna pravost, integrita a přesnost údajů z klinických hodnocení. Níže jsou uvedeny hlavní procesy správy dat. Další podrobnosti naleznete v plánu správy dat (DMP).

   DMP je zapsán správcem dat (DM) jako hlavní dokument pro správu dat. Práce na správě dat budou prováděny podle času, obsahu a metody definované DMP.

   1.1 Návrh a vytvoření databáze Správce dat navrhne a zkonstruuje databázi podle zkušebního protokolu a nastaví ověření logiky podle plánu validace dat (DVP), který jsem po absolvování testu a schválení uvolnil k použití. vyšetřovatel.

   1.2Zadávání údajů Zkoušející nebo jím pověřená osoba po návštěvě subjektu včas vyplní online zadávání údajů, v případě potřeby použije nejprve vytištěný formulář eCRF a v případě potřeby opravy údajů v eCRF vyplní důvod modifikaci dat podle výzvy systému. Logický validační program systému EDC bude logicky kontrolovat vstupní data a zpochybňovat problémová data, aby usnadnil modifikaci nebo interpretaci zkoušejícího nebo jím pověřené osoby.

   1.3 Validace zdrojových dat (SDV) Zkoušející se přihlásí do EDC na místě studie, 100% zkontroluje konzistenci dat eCRF a zdrojových dat a v případě jakéhokoli problému se kdykoli zeptá.

   1.4 Čištění dat Poté, co zkoušející nebo jím pověřená osoba vloží data do EDC podle požadavků protokolu, správce dat a zdravotnický personál data zkontrolují. Na problémy v přezkumu odpovídá zkoušející nebo jím pověřená osoba formou dotazu až do uzavření otázky.

   1.5 Lékařské kódování Lékařský kódovač provádí lékařské kódování, včetně kombinovaných léků a nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky budou kódovány podle slovníku MedDRA (20.0 nebo vyšší) a kombinované léky budou klasifikovány podle WHO ATC.

   Během procesu kódování může DM v reálném čase online dotazovat vyšetřovatele na selhání kódování způsobené nesprávnými, nepřesnými nebo nejednoznačnými lékařskými termíny.

   Před uzamčením databáze je vyžadován lékařský přehled pro lékařské kódování. 1.6 Externí správa dat Neuvádí se 1.7 Schůzka k přezkoumání dat Vedoucí studie, statistik a manažer dat provedou kontrolu dat před statistickou analýzou, aby zkontrolovali dokončení předmětu, porušení protokolu, nežádoucí příhody, soubory dat analýzy (včetně FAS, PPS a SS) za účelem zjištění přiřazení každého předmětu, posouzení chybějící hodnoty a zacházení s odlehlými hodnotami. Rozhodnutí učiněná na kontrolní schůzce nelze po uzamčení databáze změnit a všechna rozhodnutí musí být zdokumentována.

   1.8Elektronický podpis zkoušejícího Po zmrazení databáze zkoušející provede ověření elektronického podpisu a v případě revize dat po podpisu jméno znovu podepíše.

   1.9 Uzamčení a export dat Poté, co data v databázi splní požadavky na kvalitu, je správcem dat, statistickým analytikem a zástupcem vyšetřovatele podepsán písemný schvalovací dokument o uzamčení databáze podle postupů uzamčení databáze, který správce dat exportuje do databáze. určeného formátu a předloženy statistikovi ke statistické analýze.

2. Statistická analýza Podrobnosti o statistické analýze naleznete v části "Plán statistické analýzy". Statistik a hlavní řešitel dokončí plán podle datových charakteristik diskusí před uzamčením databáze. Tento protokol popisuje pouze základní obsah statistické analýzy a skutečný obsah podléhá plánu statistické analýzy.

   2.1 Soubor dat analýzy 2.1.1 Úplný Analytický soubor (FAS): soubor všech případů randomizovaných k užití studovaného léku alespoň jednou.

   2.1.2 za Sada protokolů (PPS): sada dat vytvořená subjekty, které plně vyhověly protokolu studie, včetně přijaté léčby, dostupnosti měření primárního cílového bodu a žádného významného porušení protokolu studie. Případy stažené z důvodu neúčinnosti budou rovněž zahrnuty do PPS. PPS bude podléhat konečné klasifikaci zprávy o auditu dat.

   2.1.3 Bezpečnost Soubor (SS): soubor subjektů, které po randomizaci dostanou alespoň jednu léčbu s hodnocením bezpečnosti.

   2.2 Chybějící metoda zpracování dat 2.2.1 Subjekty, kterým chybí primární ukazatele účinnosti, jsou vyplněny podle selhání léčby, to znamená, že testování nukleové kyseliny patogenu ve výtěrech z krku, moči a stolici ve dnech 7-14 po podání se nepřevádí na negativní. Pokud není uvedeno jinak, sekundární ukazatele účinnosti se zahrnou do statistické analýzy jako pozorované údaje a chybějící údaje se nevyplní.

   2.2.2 Bezpečnostní údaje se nevyplňují. 2.3Statistická metoda 2.3.1Obecné zásada

   Popis statistiky:

   Primární indikátory shromážděné v této studii jsou popsány statistickou metodou. Kvantitativní ukazatele jsou popsány pomocí průměru, směrodatné odchylky, mediánu, kvartilu, maxima, minima a podobně; kvalitativní ukazatele jsou popsány četností, procentem a podobně.

   Statistický test:

   Pokud není uvedeno jinak, hladina statistické významnosti je 0,05 u oboustranného testu (jednostranný 0,025) a pro odhad parametrů rozptylu mezi skupinami se poskytne 95% interval spolehlivosti.

   2.3.2 Charakteristiky případů Distribuce subjektů V každém centru je uvedena populace a počet zapsaných a dokončených případů a jsou určeny tři soubory dat analýzy (FAS, PPS, SS).

   Je vytvořen podrobný seznam kategorií datových sad. Vypočítá se počet a poměr subjektů, které jsou náhodně zapsány, dokončí studii a předčasně odstoupí ze studie a důvody.

   Je vykreslen vývojový diagram distribuce předmětu. Obecné informace a základní charakteristiky Statistickou metodou jsou popsány demografické informace, anamnéza předchozí medikace a historie jiných onemocnění pacientů. Obecné informace a základní charakteristiky jsou popsány na základě FAS.

   2.3.3Analýza lékové expozice a lékové kombinace Analýza založená na SS. Vypočte se expozice léku, intenzita dávky a doba expozice pro každou skupinu a podrobí se deskriptivní statistické analýze.

   Kombinace léků je kódována WHO ATC a shrnuta podle sekundární klasifikace ATC a PT. Vypočítá se počet a poměr případů.

   2.3.4 Účinnost analýza Analýza založená na FAS a PPS.

   Primární ukazatele účinnosti:

   Primárními účinnými indikátory jsou doba kompletní antipyrézy, indikátory zlepšení plicního zobrazení a negativní konverzní poměr testování nukleové kyseliny patogenu ve výtěrech z krku, moči a stolici ve dnech 7-14 po podání. Hodnocení non-inferiority je založeno na FAS. Hladina statistické významnosti je nastavena na jednostrannou hodnotu 0,025 a kritická hodnota non-inferiority je nastavena na -10 %. Vypočte se negativní konverzní poměr testování nukleové kyseliny patogenu ve výtěrech z krku, moči a stolici ve dnech 7-14 po podání ve zkušební skupině a pozitivní kontrolní skupině. Vypočte se rozdíl negativního konverzního poměru (zkušební skupina - kontrolní skupina) mezi pokusnou skupinou a pozitivní kontrolní skupinou a také oboustranný 95% interval spolehlivosti (95 % CI). Interval spolehlivosti odhaduje Miettinen-Nurminen. Pokud je spodní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro rozdíl negativního konverzního poměru mezi zkušební skupinou a kontrolní skupinou větší než -10 %, má se za to, že zkušební lék pro indikaci není horší než pozitivní kontrolní lék. Vzhledem k tomu, že hypotéza non-inferiority je pravdivá, pokud se dále získá, že spodní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro rozdíl negativního konverzního poměru mezi zkušební skupinou a kontrolní skupinou je větší než 0, má se za to, že zkušební lék pro indikace je lepší než pozitivní kontrolní lék. Rozdíl v poměru mezi skupinami a výsledky odhadu intervalu spolehlivosti po kontrole účinku místa budou poskytnuty současně s analýzou citlivosti a před analýzou mohou být kombinována místa s malým počtem subjektů.

   Sekundární ukazatele účinnosti:

   Sekundární ukazatele účinnosti zahrnují negativní konverzní poměr testování nukleových kyselin patogenu 1., 3., 5., 7., 10. a 14. den po podání, negativní dobu konverze, imunitně související ukazatele (počet lymfocytů, procento lymfocytů, počty a procenta CD4 a CD8), skóre SOFA, počet bílých krvinek a C-reaktivní protein. Sekundární ukazatele účinnosti jsou předmětem deskriptivní statistické analýzy podle typu dat. Kde jsou pro kvantitativní údaje pozorované hodnoty při každé návštěvě a změny pozorovaných hodnot od výchozí hodnoty po léčbě popisně analyzovány a opatřeny odhadovanou hodnotou rozdílu mezi skupinami (zkušební skupina – kontrolní skupina) změn ukazatelů v různé návštěvy od výchozího stavu a jeho 95% interval spolehlivosti; u kvalitativních údajů jsou ukazatele různých návštěv popsány ve formě frekvenční tabulky (četnost a procento) a opatřeny rozdílem meziskupinového poměru a odhadem intervalu spolehlivosti; pro data přežití, jako je doba negativní konverze testování nukleových kyselin patogenu a doba kompletní antipyrézy, střední doba kompletní antipyrézy a její 95% interval spolehlivosti v každé skupině jsou vypočteny Kaplanem-Meierem, informace o delecích subjektu na je uveden konec studie a je poskytnuta křivka přežití. Poměr rizik HR a jeho 90% interval spolehlivosti sledované a kontrolní skupiny se odhadují pomocí Coxovy proporcionální regrese rizik.

   2.3.5 Bezpečnost analýza Pro analýzu bezpečnosti se používají datové sady SS. Nežádoucí účinky jsou kódovány podle MedDRA. Výskyt nežádoucích příhod/reakcí, závažných nežádoucích příhod/reakcí a nežádoucích příhod/reakcí vedoucích k vyřazení ze studie je shrnut a analyzován ve formě frekvenční tabulky (počet případů, případ a incidence).

   Výskyt různých pořadí závažnosti nežádoucích příhod/reakcí, závažných nežádoucích příhod/reakcí a nežádoucích příhod/reakcí vedoucích k vyřazení ze studia je předmětem deskriptivní statistické analýzy ve formě frekvenční tabulky (počet případů, případ a incidence) podle na SOC a PT.

   Je vytvořen podrobný seznam různých nežádoucích příhod/reakcí, závažných nežádoucích příhod/reakcí a nežádoucích příhod/reakcí vedoucích k ukončení studia.

   Změny ve stanovení klinické významnosti laboratorních ukazatelů, EKG a fyzikálního vyšetření při každé návštěvě po podání a výsledky základního testu jsou popsány formou křížové tabulky.

   Laboratorní indexy a vyšetření vitálních funkcí jsou předmětem deskriptivní statistické analýzy podle skupin pokusů a návštěv.

   Je vytvořen podrobný seznam laboratorních indexů, EKG a klinicky významných fyzických abnormalit.

   2.4Analytický software Pro analýzu použijte software SAS verze 9.4 nebo vyšší. 2.5 Průběžná analýza a kontrola multiplicity Aby bylo možné co nejdříve získat relevantní výsledky studie na podporu následného vědeckého výzkumu a klinické praxe, plánuje tato studie provést postupnou analýzu údajů o účinnosti a bezpečnosti na vzorku o velikosti 65, 130 a 260 případů. . Studie bude okamžitě ukončena, pokud je klinická účinnost studovaného léku nízká, . Není provedena žádná kontrola násobnosti.

3. Řízení studie 3.1 Struktura řízení studie Tato studie je plánována jako souběžná na XX místech klinických studií v Číně.

Správu dat a statistickou analýzu této studie zajišťuje společnost XXXX.

3.2 Záznam a uchovávání dat studie V souladu s principem GCP zkoušející uchovává všechny podrobné originální dokumenty subjektu a ve formě kazuistiky zaznamenává obsah průběhu studie, stav administrace, údaje o laboratorním vyšetření, bezpečnostní údaje a hodnocení terapeutického účinku. Zaznamenané údaje musí být úplné, včasné a jasné. Originály dokumentů a lékařských záznamů musí být jasné, podrobné a snadno identifikovatelné pro účastníky tohoto klinického hodnocení.

Formuláře kazuistiky a originální spisy může upravovat pouze vyšetřovatel. Žádná úprava formulářů kazuistiky nebo původních souborů nesmí přepsat původní data. Správná metoda úpravy je nakreslit jednu čáru na původní data, poté napsat upravená data vedle původních dat a podepsat datum a iniciály modifikátoru.

Údaje ze studie se uchovávají po dobu 5 let po skončení studie. 3.3 Kontrola kvality a zajištění kvality Aby byla zajištěna kvalita hodnocení, před zahájením formálního hodnocení hlavní vedoucí a vedoucí místa studie prostřednictvím diskuse formulují plán klinické studie a poskytnou školení GCP pro příslušné zkoušející v hodnocení .

Studijní místa musí řídit studovaná léčiva podle SOP, včetně příjmu, skladování, distribuce a regenerace.

V souladu s pokyny GCP se během fáze návrhu a realizace studie učiní nezbytné kroky, aby se zajistilo, že shromážděné údaje jsou přesné, konzistentní, úplné a spolehlivé. Všechny pozorované výsledky a abnormální nálezy v klinickém hodnocení musí být neprodleně a pečlivě ověřeny a zaznamenány, aby byla zajištěna spolehlivost údajů. Všechny druhy nástrojů, zařízení a činidel používaných při různých vyšetřeních v klinickém hodnocení musí splňovat přísné normy kvality a musí být zajištěno, že budou fungovat za normálních podmínek.

Vyšetřovatel vloží do formuláře zprávy o případu informace požadované protokolem, aby ověřil úplnost a správnost vyplněných informací a včas provedl potřebné opravy a doplnění.

3.4 Následná návštěva a lékařská opatření, která mají být přijata po studii AE/SAE (včetně abnormalit laboratorního vyšetření), které nebyly vyřešeny na konci studie nebo v době předčasného ukončení studie, musí být sledovány, jak je uvedeno v „11.4.3 Léčba nežádoucích příhod“.

Na konci hodnocení by měl zkoušející poskytnout subjektu nezbytná a přiměřená lékařská opatření k zajištění bezpečnosti a práv subjektu.