Lo studio clinico della carrimicina sui pazienti in trattamento con COVID-19

1. Gestione dei dati Il sistema elettronico di raccolta dati (EDC) sarà utilizzato in questo studio per la raccolta e la gestione dei dati dello studio al fine di garantire la tracciabilità dei dati della sperimentazione clinica; il processo di gestione dei dati deve essere conforme alle specifiche GCP per garantire l'autenticità, l'integrità e l'accuratezza dei dati della sperimentazione clinica. Di seguito sono elencati i principali processi di gestione dei dati. Per altri dettagli si rimanda al piano di gestione dei dati (DMP).

   DMP è scritto dal gestore dei dati (DM) come documento guida per la gestione dei dati. Il lavoro di gestione dei dati sarà svolto secondo tempi, contenuti e modalità definiti da DMP.

   1.1 Progettazione e creazione del database Il data manager progetta e costruisce il database secondo il protocollo di sperimentazione, e imposta la verifica logica secondo il piano di validazione dei dati (DVP), che ho rilasciato per l'uso dopo aver superato il test ed essere stato approvato dal investigatore.

   1.2 Inserimento dei dati Lo sperimentatore o una persona autorizzata dallo sperimentatore deve completare tempestivamente l'inserimento dei dati online dopo la visita del soggetto, utilizzare prima il modulo eCRF stampato se necessario e, in caso di correzione dei dati in eCRF se richiesto, compilare il motivo della la modifica dei dati in base al prompt di sistema. Il programma di convalida logica del sistema EDC controllerà logicamente i dati di input e interrogherà i dati del problema, in modo da facilitare la modifica o l'interpretazione da parte dello sperimentatore o della persona autorizzata dallo sperimentatore.

   1.3 Convalida dei dati di origine (SDV) Lo sperimentatore accede all'EDC sul sito dello studio, controlla al 100% la coerenza dei dati eCRF e dei dati di origine e pone domande in qualsiasi momento in caso di problemi.

   1.4 Pulizia dei dati Dopo che lo sperimentatore o la persona autorizzata dallo sperimentatore ha inserito i dati nell'EDC secondo i requisiti del protocollo, il responsabile dei dati e il personale medico devono esaminare i dati. Ai problemi della revisione deve rispondere l'investigatore o la persona autorizzata dall'investigatore sotto forma di domanda fino alla chiusura della domanda.

   1.5Codifica medica Il codificatore medico esegue la codifica medica, compresi i farmaci combinati e gli eventi avversi. Gli eventi avversi saranno codificati secondo il dizionario MedDRA (20.0 o superiore) e i farmaci combinati saranno classificati dall'OMS ATC.

   Durante il processo di codifica, il DM può interrogare l'investigatore online in tempo reale sul fallimento della codifica causato da termini medici impropri, imprecisi o ambigui forniti.

   È necessaria una revisione medica per la codifica medica prima del blocco del database. 1.6 Gestione dei dati esterni NA 1.7 Riunione di revisione dei dati Il responsabile dello studio, lo statistico e il responsabile dei dati effettuano la revisione dei dati prima dell'analisi statistica per esaminare il completamento del soggetto, la violazione del protocollo, gli eventi avversi, i set di dati di analisi (inclusi FAS, PPS e SS) per determinare il attribuzione di ciascun soggetto, giudizio di mancante valore e trattamento degli outlier. Le decisioni prese durante la riunione di revisione non possono essere modificate dopo il blocco del database e qualsiasi decisione deve essere documentata.

   1.8 Firma elettronica dell'investigatore Dopo che il database è stato congelato, l'investigatore esegue la verifica della firma elettronica e deve firmare nuovamente il nome in caso di revisione dei dati dopo la firma.

   1.9 Blocco ed esportazione dei dati Dopo che i dati nel database soddisfano i requisiti di qualità, un documento di approvazione scritta del blocco del database viene firmato dal responsabile dei dati, dall'analista statistico e dal rappresentante dell'investigatore secondo le procedure di blocco del database, esportato dal gestore dei dati nel database di formato specificato e inviato allo statistico per l'analisi statistica.

2. Analisi statistica Vedere il "Piano di analisi statistica" per i dettagli dell'analisi statistica. Lo statistico e il ricercatore principale finalizzano il piano in base alle caratteristiche dei dati attraverso la discussione prima del blocco del database. Questo protocollo descrive solo il contenuto dell'analisi statistica di base e il contenuto effettivo sarà soggetto al piano di analisi statistica.

   2.1Set di dati di analisi 2.1.1Completo Set di analisi (FAS): un set di tutti i casi randomizzati per utilizzare il farmaco in studio almeno una volta.

   2.1.2 Per Set di protocolli (PPS): un set di dati generato da soggetti che hanno rispettato pienamente il protocollo di sperimentazione, incluso il trattamento ricevuto, la disponibilità della misurazione dell'endpoint primario e nessuna violazione significativa del protocollo di sperimentazione. Saranno inclusi nel PPS anche i casi ritirati per inefficacia. Il PPS sarà soggetto alla classificazione finale del rapporto di verifica dei dati.

   2.1.3Sicurezza Set (SS): un insieme di soggetti che ricevono almeno un trattamento con una valutazione di sicurezza dopo la randomizzazione.

   2.2Metodo di elaborazione dei dati mancanti 2.2.1I soggetti per i quali mancano gli indicatori primari di efficienza vengono compilati in base al fallimento del trattamento, ovvero il test dell'acido nucleico del patogeno nei tamponi faringei, nelle urine e nelle feci nei giorni 7-14 dopo la somministrazione non si converte in negativo. Se non diversamente specificato, gli indicatori di efficienza secondari devono essere inclusi come dati osservati nell'analisi statistica e i dati mancanti non devono essere compilati.

   2.2.2 I dati di sicurezza non devono essere compilati. 2.3Metodo statistico 2.3.1Generalità principio

   Descrizione delle statistiche:

   Gli indicatori primari raccolti in questo studio sono descritti con metodo statistico. Gli indicatori quantitativi sono descritti mediante media, deviazione standard, mediana, quartile, massimo, minimo e simili; gli indicatori qualitativi sono descritti per frequenza, percentuale e simili.

   Prova statistica:

   Se non diversamente specificato, il livello di significatività statistica è 0,05 mediante test bilaterale (0,025 unilaterale) e deve essere fornito l'intervallo di confidenza al 95% per la stima dei parametri di varianza intergruppo.

   2.3.2 Caratteristiche dei casi Distribuzione dei soggetti Vengono elencati la popolazione e il numero di casi arruolati e completati in ciascun centro e vengono determinati tre set di dati di analisi (FAS, PPS, SS).

   Viene stilato un elenco dettagliato delle categorie di set di dati. Vengono calcolati il ​​numero e il rapporto di soggetti che vengono arruolati in modo casuale, completano lo studio e si ritirano anticipatamente dallo studio e i motivi.

   Viene tracciato il diagramma di flusso della distribuzione dei soggetti. Informazioni generali e caratteristiche di base Le informazioni demografiche, la precedente storia di farmaci e la storia di altre malattie dei pazienti sono descritte con metodo statistico. Le informazioni generali e le caratteristiche di base sono descritte in base al FAS.

   2.3.3 Analisi dell'esposizione al farmaco e della combinazione di farmaci Analisi basata su SS. L'esposizione al farmaco, l'intensità della dose e il tempo di esposizione di ciascun gruppo sono calcolati e soggetti ad analisi statistica descrittiva.

   La combinazione di farmaci è codificata dall'ATC dell'OMS e riassunta secondo la classificazione secondaria dell'ATC e il PT. Il numero e il rapporto dei casi sono calcolati.

   2.3.4Efficienza analisi Analisi basata su FAS e PPS.

   Indicatori primari di efficienza:

   I principali indicatori efficaci sono il tempo antipiresi completo, gli indicatori di miglioramento dell'imaging polmonare e il rapporto di conversione negativo del test dell'acido nucleico del patogeno nei tamponi faringei, nelle urine e nelle feci nei giorni 7-14 dopo la somministrazione. La valutazione di non inferiorità si basa sulla FAS. Il livello di significatività statistica è impostato su 0,025 unilaterale e il valore critico di non inferiorità è impostato su -10%. Il rapporto di conversione negativo del test dell'acido nucleico del patogeno nei tamponi faringei, nelle urine e nelle feci nei giorni 7-14 dopo la somministrazione nel gruppo sperimentale e nel gruppo di controllo positivo viene calcolato rispettivamente. Viene calcolata la differenza del rapporto di conversione negativo (gruppo di prova - gruppo di controllo) tra il gruppo di prova e il gruppo di controllo positivo, nonché l'intervallo di confidenza bilaterale al 95% (IC 95%). L'intervallo di confidenza è stimato da Miettinen-Nurminen. Se il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la differenza del rapporto di conversione negativo tra il gruppo di prova e il gruppo di controllo è maggiore di -10%, si considera che il farmaco di prova per l'indicazione non è inferiore al farmaco di controllo positivo. Premesso che l'ipotesi di non inferiorità è vera, se si ottiene inoltre che il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la differenza del rapporto di conversione negativo tra il gruppo sperimentale e il gruppo di controllo è maggiore di 0, si considera che il farmaco sperimentale per l'indicazione è superiore al farmaco di controllo positivo. La differenza del rapporto tra i gruppi e i risultati della stima dell'intervallo di confidenza dopo il controllo dell'effetto del sito verranno forniti simultaneamente poiché l'analisi della sensibilità e i siti con pochi soggetti possono essere combinati prima dell'analisi.

   Indicatori di efficienza secondari:

   Gli indicatori di efficienza secondari includono il rapporto di conversione negativo del test dell'acido nucleico del patogeno al giorno 1, 3, 5, 7, 10 e 14 dopo la somministrazione, il tempo di conversione negativo, gli indicatori immuno-correlati (conta dei linfociti, percentuale dei linfociti, conte e percentuali di CD4 e CD8), punteggio SOFA, conta dei globuli bianchi e proteina C-reattiva. Gli indicatori secondari di efficienza sono oggetto di analisi statistica descrittiva in funzione della tipologia di dato. Dove, per i dati quantitativi, i valori osservati in ciascuna visita e le variazioni dei valori osservati dal basale dopo il trattamento sono analizzati in modo descrittivo e forniti con il valore stimato della differenza intergruppo (gruppo di prova - gruppo di controllo) delle variazioni degli indicatori in visite diverse dal basale e relativo intervallo di confidenza al 95%; per i dati qualitativi, gli indicatori nelle diverse visite sono descritti sotto forma di tabella di frequenza (frequenza e percentuale) e forniti con la differenza del rapporto intergruppo e la stima dell'intervallo di confidenza; per i dati di sopravvivenza, come il tempo di conversione negativo del test dell'acido nucleico del patogeno e il tempo completo di antipiresi, il tempo medio di antipiresi completa e il suo intervallo di confidenza al 95% in ciascun gruppo sono calcolati da Kaplan-Meier, le informazioni sulle delezioni del soggetto al viene fornita la fine dello studio e viene fornita la curva di sopravvivenza. L'hazard ratio HR e il suo intervallo di confidenza al 90% del gruppo trail e del gruppo di controllo sono stimati dalla regressione dei rischi proporzionali di Cox.

   2.3.5Sicurezza analisi I set di dati SS vengono utilizzati per l'analisi della sicurezza. Gli eventi avversi sono codificati secondo MedDRA. Il verificarsi di eventi/reazioni avverse, eventi/reazioni avverse gravi ed eventi/reazioni avverse con conseguente abbandono è riassunto e analizzato sotto forma di una tabella di frequenza (numero di casi, caso e incidenza).

   Il verificarsi di ordini di gravità variabili di eventi/reazioni avverse, eventi/reazioni avverse gravi ed eventi/reazioni avverse che determinano abbandono è soggetto ad analisi statistica descrittiva sotto forma di una tabella di frequenza (numero di casi, caso e incidenza) secondo al SOC e al PT.

   Viene stilato un elenco dettagliato dei vari eventi/reazioni avverse, eventi/reazioni avverse gravi ed eventi/reazioni avverse che hanno portato all'abbandono.

   I cambiamenti nella determinazione del significato clinico degli indicatori di laboratorio, dell'ECG e dell'esame fisico ad ogni visita dopo la somministrazione ei risultati dei test di base sono descritti sotto forma di tabella incrociata.

   Gli indici di laboratorio e l'esame dei segni vitali sono soggetti ad analisi statistica descrittiva secondo gruppi di prova e visite.

   Viene stilato un elenco dettagliato degli indici di laboratorio, dell'ECG e delle anomalie fisiche clinicamente significative.

   2.4 Software di analisi Utilizzare il software SAS con versione 9.4 o successiva per l'analisi. 2.5 Analisi intermedia e controllo della molteplicità Al fine di ottenere i risultati dello studio pertinenti il ​​prima possibile per supportare la ricerca scientifica e la pratica clinica di follow-up, questo studio prevede di condurre un'analisi dei dati di efficacia e sicurezza in più fasi con una dimensione del campione di 65, 130 e 260 casi . Lo studio verrà interrotto immediatamente se l'efficacia clinica del farmaco in studio è scarsa, . Non viene effettuato alcun controllo sulla molteplicità.

3. Gestione dello studio 3.1 Struttura della gestione dello studio Si prevede che questo studio sarà condotto contemporaneamente in XX siti di studi clinici in Cina.

La gestione dei dati e l'analisi statistica di questo studio sono completate dalla società XXXX.

3.2 Registrazione e archiviazione dei dati dello studio In conformità con il principio GCP, lo sperimentatore deve conservare tutti i documenti originali dettagliati del soggetto e registrare nel rapporto del caso il contenuto dell'avanzamento dello studio, lo stato dell'amministrazione, i dati degli esami di laboratorio, i dati sulla sicurezza e valutazione dell'effetto terapeutico. I dati registrati devono essere completi, tempestivi e chiari. I documenti e le cartelle cliniche originali devono essere chiari, dettagliati e facilmente identificabili dai partecipanti a questa sperimentazione clinica.

I moduli di segnalazione e i fascicoli originali possono essere modificati solo dallo sperimentatore. Nessuna modifica ai moduli di segnalazione dei casi o ai file originali può sovrascrivere i dati originali. Il metodo di modifica corretto consiste nel tracciare una singola riga sui dati originali, quindi scrivere i dati modificati accanto ai dati originali e firmare la data e le iniziali del modificatore.

I dati della sperimentazione saranno conservati per 5 anni dopo la fine della sperimentazione. 3.3 Controllo di qualità e garanzia di qualità Al fine di garantire la qualità della sperimentazione, prima dell'inizio della sperimentazione formale, il capo principale e i responsabili del centro di studio devono formulare un piano di studio clinico attraverso la discussione e fornire formazione GCP per i ricercatori coinvolti nello studio .

I centri dello studio devono gestire i farmaci oggetto dello studio secondo le SOP, inclusi ricevimento, conservazione, distribuzione e recupero.

In conformità con le linee guida GCP, durante la fase di progettazione e implementazione dello studio devono essere prese le misure necessarie per garantire che i dati raccolti siano accurati, coerenti, completi e affidabili. Tutti i risultati osservati e i risultati anomali nella sperimentazione clinica devono essere tempestivamente e attentamente verificati e registrati per garantire l'affidabilità dei dati. Tutti i tipi di strumenti, apparecchiature e reagenti utilizzati nei vari esami della sperimentazione clinica devono essere dotati di rigorosi standard di qualità e devono essere garantiti per funzionare in condizioni normali.

L'investigatore deve inserire le informazioni richieste dal protocollo nel modulo di segnalazione del caso per verificare la completezza e l'accuratezza delle informazioni inserite e apportare le necessarie correzioni e integrazioni in tempo.

3.4 Visita di follow-up e misure mediche da adottare dopo la sperimentazione Gli EA/SAE (comprese le anomalie degli esami di laboratorio) irrisolti alla fine dello studio o al momento della sospensione anticipata devono essere seguiti, come indicato in "11.4.3 Trattamento degli eventi avversi".

Alla fine del processo, l'investigatore dovrebbe fornire al soggetto le misure mediche necessarie e ragionevoli per garantire la sicurezza ei diritti del soggetto.