De klinische studie van carrimycine bij behandelingspatiënten met COVID-19

1. Gegevensbeheer Het elektronische gegevensverzamelingssysteem (EDC) zal in deze studie worden gebruikt voor het verzamelen en beheren van de onderzoeksgegevens om de traceerbaarheid van de klinische proefgegevens te waarborgen; het gegevensbeheerproces moet voldoen aan de GCP-specificatie om de authenticiteit, integriteit en nauwkeurigheid van de gegevens van klinische proeven te waarborgen. Hieronder staan ​​de belangrijkste gegevensbeheerprocessen vermeld. Voor overige details verwijzen wij u naar het datamanagementplan (DMP).

   DMP is door de datamanager (DM) geschreven als leidraad voor datamanagement. De datamanagementwerkzaamheden worden uitgevoerd volgens de door DMP vastgestelde tijd, inhoud en werkwijze.

   1.1Ontwerp en inrichting van de database De gegevensbeheerder ontwerpt en bouwt de database volgens het proefprotocol, en stelt de logische verificatie in volgens het gegevensvalidatieplan (DVP), dat ik heb vrijgegeven voor gebruik na het behalen van de test en goedkeuring door de onderzoeker.

   1.2 Gegevensinvoer De onderzoeker of een door de onderzoeker gemachtigde persoon vult de online gegevensinvoer tijdig in na het bezoek aan de proefpersoon, gebruikt indien nodig eerst het afgedrukte eCRF-formulier en vult, in geval van gegevenscorrectie in eCRF, indien nodig, de reden voor de gegevenswijziging volgens de systeemprompt. Het logische validatieprogramma van het EDC-systeem zal de invoergegevens logisch controleren en de probleemgegevens in twijfel trekken, om de wijziging of interpretatie door de onderzoeker of de door de onderzoeker gemachtigde persoon te vergemakkelijken.

   1.3Brongegevensvalidatie (SDV) De onderzoeker logt in op EDC op de studiesite, controleert 100% de consistentie van eCRF-gegevens en brongegevens en stelt op elk moment vragen in geval van een probleem.

   1.4 Gegevensopschoning Nadat de onderzoeker of de door de onderzoeker gemachtigde persoon de gegevens in EDC heeft ingevoerd volgens de protocolvereisten, zullen de gegevensbeheerder en het medisch personeel de gegevens beoordelen. De problemen in de beoordeling worden beantwoord door de onderzoeker of de door de onderzoeker gemachtigde persoon in de vorm van een vraag totdat de vraag is gesloten.

   1.5 Medische codering De medisch codeur voert medische codering uit, inclusief gecombineerde geneesmiddelen en bijwerkingen. Bijwerkingen worden gecodeerd volgens het MedDRA-woordenboek (20.0 of hoger) en de gecombineerde geneesmiddelen worden geclassificeerd door WHO ATC.

   Tijdens het coderingsproces kan DM de onderzoeker online in realtime ondervragen over het mislukken van de codering veroorzaakt door onjuiste, onnauwkeurige of dubbelzinnige verstrekte medische termen.

   Een medische beoordeling is vereist voor de medische codering vóór de databasevergrendeling. 1.6 Extern gegevensbeheer N.v.t. 1.7 Gegevensbeoordelingsbijeenkomst De onderzoeksleider, statisticus en gegevensbeheerder voeren de gegevensbeoordeling uit vóór statistische analyse om de voltooiing van het onderwerp, protocolschending, ongewenste voorvallen, analysegegevenssets (inclusief FAS, PPS en SS) te beoordelen om de attributie van elk onderwerp, beoordeling van ontbrekende waarde en behandeling van uitschieters. Beslissingen die tijdens de beoordelingsvergadering zijn genomen, kunnen na de databasevergrendeling niet worden gewijzigd en alle beslissingen moeten worden gedocumenteerd.

   1.8Elektronische handtekening van de onderzoeker Nadat de database is bevroren, voert de onderzoeker elektronische handtekeningverificatie uit en ondertekent hij de naam opnieuw in geval van gegevensrevisie na ondertekening.

   1.9Datavergrendeling en export Nadat de gegevens in de database aan de kwaliteitseisen voldoen, wordt een schriftelijk goedkeuringsdocument voor databasevergrendeling ondertekend door de gegevensbeheerder, statistisch analist en vertegenwoordiger van de onderzoeker volgens de databasevergrendelingsprocedures, geëxporteerd door de gegevensbeheerder naar de database van gespecificeerd formaat en ingediend bij de statisticus voor statistische analyse.

2. Statistische analyse Zie het "Statistisch analyseplan" voor de details van de statistische analyse. De statisticus en de hoofdonderzoeker ronden het plan af op basis van de gegevenskenmerken door middel van discussie vóór de databasevergrendeling. Dit protocol beschrijft alleen de basisinhoud van de statistische analyse en de daadwerkelijke inhoud is onderworpen aan het plan voor statistische analyse.

   2.1Analyse dataset 2.1.1Volledig Analyseset (FAS): een set van alle gevallen gerandomiseerd om het onderzoeksgeneesmiddel minstens één keer te gebruiken.

   2.1.2 Per Protocol Set (PPS): een dataset gegenereerd door proefpersonen die volledig hebben voldaan aan het onderzoeksprotocol, inclusief ontvangen behandeling, beschikbaarheid van primaire eindpuntmetingen en geen significante schending van het onderzoeksprotocol. Zaken die wegens ineffectiviteit zijn ingetrokken, worden ook in het PPS opgenomen. Het OM is onderworpen aan de definitieve classificatie van het data-auditrapport.

   2.1.3Veiligheid Set (SS): een set proefpersonen die na randomisatie ten minste één behandeling krijgen met een veiligheidsevaluatie.

   2.2 Verwerkingsmethode voor ontbrekende gegevens 2.2.1 De proefpersonen die primaire efficiëntie-indicatoren missen, worden ingevuld op basis van het falen van de behandeling, dat wil zeggen dat de pathogeen-nucleïnezuurtest in keeluitstrijkjes, urine en ontlasting op dag 7-14 na toediening niet wordt omgezet in negatief. Tenzij anders vermeld, worden de secundaire efficiëntie-indicatoren als waargenomen gegevens in de statistische analyse opgenomen en worden de ontbrekende gegevens niet ingevuld.

   2.2.2De veiligheidsgegevens mogen niet worden ingevuld. 2.3Statistische methode 2.3.1Algemeen beginsel

   Beschrijving van statistieken:

   De primaire indicatoren die in deze studie zijn verzameld, worden beschreven met een statistische methode. Kwantitatieve indicatoren worden beschreven door middel van gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, kwartiel, maximum, minimum en dergelijke; kwalitatieve indicatoren worden beschreven naar frequentie, percentage en dergelijke.

   Statistische toets:

   Tenzij anders aangegeven, is het statistische significantieniveau 0,05 bij tweezijdige toets (eenzijdig 0,025) en wordt het 95%-betrouwbaarheidsinterval gegeven voor de schatting van intergroepsvariantieparameters.

   2.3.2 Kenmerken van casussen Proefpersoonverdeling De populatie en het aantal geregistreerde en voltooide casussen in elk centrum worden vermeld en er worden drie analysegegevensreeksen (FAS, PPS, SS) bepaald.

   Er wordt een gedetailleerde lijst gemaakt van de datasetcategorieën. Het aantal en de verhouding van proefpersonen die willekeurig zijn ingeschreven, het onderzoek voltooien en zich voortijdig terugtrekken uit het onderzoek en de redenen worden berekend.

   Het stroomschema voor de verdeling van het onderwerp wordt uitgezet. Algemene informatie en basiskenmerken De demografische informatie, eerdere medicatiegeschiedenis en geschiedenis van andere ziekten van de patiënten worden beschreven met statistische methode. Algemene informatie en basiskenmerken worden beschreven op basis van FAS.

   2.3.3Analyse van blootstelling aan geneesmiddelen en combinaties van geneesmiddelen Analyse op basis van SS. De geneesmiddelblootstelling, dosisintensiteit en blootstellingstijd van elke groep worden berekend en onderworpen aan beschrijvende statistische analyse.

   De geneesmiddelcombinatie wordt gecodeerd door de ATC van de WHO en samengevat volgens de secundaire ATC-classificatie en PT. Het aantal en de verhouding van gevallen worden berekend.

   2.3.4 Efficiëntie analyse Analyse op basis van FAS en PPS.

   Primaire efficiëntie-indicatoren:

   De primaire effectieve indicatoren zijn volledige antipyresistijd, indicatoren voor verbetering van de pulmonale beeldvorming en negatieve conversieratio van pathogeen nucleïnezuurtesten in keeluitstrijkjes, urine en ontlasting op dag 7-14 na toediening. De non-inferioriteitsevaluatie is gebaseerd op FAS. Het statistische significantieniveau is ingesteld op eenzijdig 0,025 en de kritische non-inferioriteitswaarde is ingesteld op -10%. De negatieve conversieverhouding van pathogeen nucleïnezuurtesten in keeluitstrijkjes, urine en ontlasting op dag 7-14 na toediening in respectievelijk de proefgroep en de positieve controlegroep wordt berekend. Het verschil in negatieve conversieratio (proefgroep - controlegroep) tussen de proefgroep en de positieve controlegroep, evenals het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval (95% BI) wordt berekend. Het betrouwbaarheidsinterval wordt geschat door Miettinen-Nurminen. Als de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in negatieve conversieratio tussen de proefgroep en de controlegroep groter is dan -10%, wordt aangenomen dat het proefgeneesmiddel voor de indicatie niet inferieur is aan het positieve controlegeneesmiddel. Gegeven dat de non-inferioriteitshypothese waar is, en verder wordt verkregen dat de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in negatieve conversieratio tussen de proefgroep en de controlegroep groter is dan 0, wordt aangenomen dat het proefgeneesmiddel voor de indicatie is superieur aan het positieve controlegeneesmiddel. Het intergroepsratioverschil en de schattingsresultaten van het betrouwbaarheidsinterval na de controle van het plaatseffect zullen gelijktijdig worden verstrekt, aangezien de gevoeligheidsanalyse en de plaatsen met weinig proefpersonen voorafgaand aan de analyse kunnen worden gecombineerd.

   Secundaire efficiëntie-indicatoren:

   De secundaire efficiëntie-indicatoren omvatten negatieve conversieratio van pathogeen nucleïnezuurtesten op dag 1, 3, 5, 7, 10 en 14 na toediening, negatieve conversietijd, immuungerelateerde indicatoren (lymfocytentelling, lymfocytenpercentage, tellingen en percentages van CD4 en CD8), SOFA-score, aantal witte bloedcellen en C-reactief proteïne. De secundaire efficiëntie-indicatoren zijn afhankelijk van het gegevenstype onderworpen aan een beschrijvende statistische analyse. Waarbij, voor de kwantitatieve gegevens, de waargenomen waarden bij elk bezoek en de veranderingen in de waargenomen waarden vanaf de basislijn na behandeling beschrijvend worden geanalyseerd en voorzien van de intergroepsverschilschattingswaarde (proefgroep - controlegroep) van de veranderingen in indicatoren in verschillende bezoeken vanaf de basislijn en het 95%-betrouwbaarheidsinterval; voor de kwalitatieve gegevens worden de indicatoren bij verschillende bezoeken beschreven in de vorm van een frequentietabel (frequentie en percentage) en voorzien van het intergroepsratioverschil en de schatting van het betrouwbaarheidsinterval; voor de overlevingsgegevens, zoals de negatieve conversietijd van pathogeen-nucleïnezuurtesten en volledige antipyresetijd, worden de mediane volledige antipyresetijd en het 95%-betrouwbaarheidsinterval in elke groep berekend door Kaplan-Meier, de informatie over de deleties van de proefpersoon bij de het einde van de studie wordt verstrekt en de overlevingscurve wordt verstrekt. De hazard ratio HR en het 90% betrouwbaarheidsinterval van de sleepgroep en de controlegroep worden geschat door Cox proportionele gevarenregressie.

   2.3.5Veiligheid analyse SS-datasets worden gebruikt voor veiligheidsanalyse. Bijwerkingen zijn gecodeerd volgens de MedDRA. Het optreden van ongewenste voorvallen/reacties, ernstige ongewenste voorvallen/reacties en ongewenste voorvallen/reacties met uitval tot gevolg wordt samengevat en geanalyseerd in de vorm van een frequentietabel (aantal gevallen, casus en incidentie).

   Het optreden van bijwerkingen/reacties in verschillende volgorde van ernst, ernstige bijwerkingen/reacties en bijwerkingen/reacties die leiden tot uitval is onderworpen aan een beschrijvende statistische analyse in de vorm van een frequentietabel (aantal gevallen, geval en incidentie) volgens naar SOC en PT.

   Er wordt een gedetailleerde lijst gemaakt van verschillende ongewenste voorvallen/reacties, ernstige ongewenste voorvallen/reacties en ongewenste voorvallen/reacties die leiden tot uitval.

   Veranderingen in de bepaling van de klinische significantie van laboratoriumindicatoren, ECG en lichamelijk onderzoek bij elk bezoek na toediening en basislijntestresultaten worden beschreven in de vorm van een kruistabel.

   De laboratoriumindexen en het onderzoek van de vitale functies zijn onderworpen aan een beschrijvende statistische analyse volgens de groepering van de proeven en de bezoeken.

   Er wordt een gedetailleerde lijst gemaakt van laboratoriumindexen, ECG en klinisch significante fysieke afwijkingen.

   2.4Analysesoftware Gebruik de software SAS met versie 9.4 of hoger voor analyse. 2.5Tussentijdse analyse en multipliciteitscontrole Om zo snel mogelijk relevante onderzoeksresultaten te verkrijgen ter ondersteuning van wetenschappelijk vervolgonderzoek en klinische praktijk, is deze studie van plan om gefaseerde gegevensanalyse over werkzaamheid en veiligheid uit te voeren met een steekproefomvang van 65, 130 en 260 gevallen . De studie wordt onmiddellijk beëindigd als de klinische werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel slecht is. Er wordt geen multipliciteitscontrole uitgevoerd.

3. Studiemanagement 3.1 Studiemanagementstructuur Het is de bedoeling dat deze studie gelijktijdig wordt uitgevoerd op XX klinische onderzoekslocaties in China.

Het gegevensbeheer en de statistische analyse van deze studie worden uitgevoerd door bedrijf XXXX.

3.2 Registratie en opslag van onderzoeksgegevens In overeenstemming met het GCP-principe moet de onderzoeker alle gedetailleerde originele documenten van de proefpersoon bewaren en in het casusrapport de inhoud van de voortgang van het onderzoek, de toedieningsstatus, laboratoriumonderzoeksgegevens, veiligheidsgegevens en evaluatie van het therapeutisch effect. De vastgelegde gegevens dienen volledig, tijdig en duidelijk te zijn. De originele documenten en medische dossiers moeten duidelijk, gedetailleerd en gemakkelijk herkenbaar zijn voor deelnemers aan deze klinische proef.

De aangifteformulieren en originele dossiers kunnen alleen door de onderzoeker worden gewijzigd. Geen enkele wijziging aan de casusrapportformulieren of de originele bestanden mag de originele gegevens overschrijven. De juiste wijzigingsmethode is om een ​​enkele lijn op de originele gegevens te tekenen, vervolgens de gewijzigde gegevens naast de originele gegevens te schrijven en de datum en de initialen van de wijziging te ondertekenen.

De proefgegevens worden bewaard tot 5 jaar na het einde van de proef. 3.3 Kwaliteitscontrole en kwaliteitsborging Om de kwaliteit van het onderzoek te waarborgen, zullen de hoofdleider en de leiders van de studielocatie vóór de start van het formele onderzoek een klinisch onderzoeksplan opstellen door middel van discussie en GCP-training geven aan relevante onderzoekers in het onderzoek. .

De onderzoekslocaties moeten de onderzoeksgeneesmiddelen beheren volgens de SOP, inclusief ontvangst, opslag, distributie en herstel.

In overeenstemming met de GCP-richtlijnen zullen tijdens de ontwerp- en implementatiefase van het onderzoek de nodige stappen worden genomen om ervoor te zorgen dat de verzamelde gegevens nauwkeurig, consistent, volledig en betrouwbaar zijn. Alle waargenomen resultaten en abnormale bevindingen in de klinische proef moeten onmiddellijk en zorgvuldig worden geverifieerd en geregistreerd om de betrouwbaarheid van de gegevens te waarborgen. Alle soorten instrumenten, apparatuur en reagentia die bij verschillende onderzoeken in de klinische proef worden gebruikt, moeten worden voorzien van strikte kwaliteitsnormen en er moet voor worden gezorgd dat ze onder normale omstandigheden werken.

De onderzoeker voert de door het protocol vereiste informatie in op het meldingsformulier om de volledigheid en juistheid van de ingevulde informatie te verifiëren en brengt tijdig de nodige correcties en aanvullingen aan.

3.4 Vervolgbezoek en te nemen medische maatregelen na het onderzoek De AE/SAE (inclusief afwijkingen in het laboratoriumonderzoek) die aan het einde van het onderzoek of op het moment van voortijdige stopzetting niet zijn opgelost, moeten worden opgevolgd, zoals weergegeven in "11.4.3 Behandeling van bijwerkingen".

Aan het einde van het onderzoek moet de onderzoeker de proefpersoon de nodige en redelijke medische maatregelen geven om de veiligheid en rechten van de proefpersoon te waarborgen.