Die klinische Studie von Carrimycin zur Behandlung von Patienten mit COVID-19

1. Datenverwaltung Das elektronische Datenerfassungssystem (EDC) wird in dieser Studie für die Erfassung und Verwaltung der Studiendaten verwendet, um die Rückverfolgbarkeit der Daten der klinischen Prüfung sicherzustellen; Der Datenverwaltungsprozess muss der GCP-Spezifikation entsprechen, um die Authentizität, Integrität und Genauigkeit der Daten klinischer Prüfungen sicherzustellen. Die wichtigsten Datenverwaltungsprozesse sind unten aufgeführt. Weitere Details entnehmen Sie bitte dem Datenmanagementplan (DMP).

   DMP wird vom Datenmanager (DM) als Leitdokument für das Datenmanagement geschrieben. Die Datenpflegearbeiten werden nach dem von DMP festgelegten Zeitpunkt, Inhalt und Verfahren durchgeführt.

   1.1 Design und Aufbau der Datenbank Der Datenmanager konzipiert und baut die Datenbank gemäß dem Versuchsprotokoll auf und richtet die Logikprüfung gemäß dem Datenvalidierungsplan (DVP) ein, der nach bestandener Prüfung und Genehmigung durch die zur Verwendung freigegeben wird Ermittler.

   1.2 Dateneingabe Der Prüfer oder eine vom Prüfer autorisierte Person muss die Online-Dateneingabe zeitnah nach dem Probandenbesuch vervollständigen, ggf. zuerst das ausgedruckte eCRF-Formular verwenden und im Falle einer Datenkorrektur im eCRF, falls erforderlich, den Grund für ausfüllen die Datenänderung gemäß der Systemaufforderung. Das Logikvalidierungsprogramm des EDC-Systems wird die Eingabedaten logisch überprüfen und die Problemdaten hinterfragen, um die Modifikation oder Interpretation durch den Ermittler oder die von dem Ermittler autorisierte Person zu erleichtern.

   1.3Quelldatenvalidierung (SDV) Der Prüfarzt meldet sich am Studienstandort bei EDC an, überprüft zu 100 % die Konsistenz von eCRF-Daten und Quelldaten und stellt bei Problemen jederzeit Fragen.

   1.4 Datenbereinigung Nachdem der Prüfer oder die vom Prüfer autorisierte Person die Daten gemäß den Protokollanforderungen in EDC eingegeben hat, überprüfen der Datenmanager und das medizinische Personal die Daten. Die Probleme in der Überprüfung werden vom Prüfer oder der vom Prüfer autorisierten Person in Form von Fragen beantwortet, bis die Frage geschlossen ist.

   1.5 Medizinische Kodierung Der medizinische Kodierer führt die medizinische Kodierung durch, einschließlich kombinierter Medikamente und unerwünschter Ereignisse. Unerwünschte Ereignisse werden gemäß dem MedDRA-Wörterbuch (20.0 oder höher) kodiert und die kombinierten Arzneimittel werden von WHO ATC klassifiziert.

   Während des Kodiervorgangs kann DM den Prüfer online in Echtzeit zu Kodierungsfehlern befragen, die durch unsachgemäße, ungenaue oder mehrdeutige medizinische Begriffe verursacht wurden.

   Für die medizinische Kodierung ist vor der Datenbanksperre eine ärztliche Begutachtung erforderlich. 1.6Externes Datenmanagement NA 1.7Datenüberprüfungssitzung Der Studienleiter, Statistiker und Datenmanager führen die Datenüberprüfung vor der statistischen Analyse durch, um den Abschluss des Probanden, Protokollverstöße, unerwünschte Ereignisse und Analysedatensätze (einschließlich FAS, PPS und SS) zu überprüfen, um dies zu bestimmen Zuordnung der einzelnen Themen, Beurteilung des fehlenden Wertes und Behandlung von Ausreißern. Beschlüsse des Review-Meetings sind nach der Datenbanksperre nicht mehr änderbar und müssen dokumentiert werden.

   1.8Elektronische Unterschrift des Ermittlers Nach dem Einfrieren der Datenbank führt der Ermittler eine elektronische Signaturprüfung durch und unterschreibt den Namen im Falle einer Datenrevision nach der Unterschrift erneut.

   1.9 Datensperre und -export Nachdem die Daten in der Datenbank die Qualitätsanforderungen erfüllt haben, wird ein schriftliches Genehmigungsdokument der Datenbanksperre vom Datenverwalter, Statistikanalysten und Untersuchungsbeauftragten gemäß den Datenbanksperrverfahren unterzeichnet und vom Datenverwalter in die Datenbank exportiert in einem bestimmten Format und dem Statistiker zur statistischen Analyse vorgelegt werden.

2. Statistische Analyse Einzelheiten zur statistischen Analyse finden Sie im „Plan der statistischen Analyse“. Der Statistiker und der Projektleiter schließen den Plan gemäß den Datenmerkmalen durch Diskussion vor der Datenbanksperre ab. Dieses Protokoll beschreibt nur den grundlegenden statistischen Analyseinhalt, und der tatsächliche Inhalt unterliegt dem statistischen Analyseplan.

   2.1 Analysedatensatz 2.1.1 Vollständig Analysesatz (FAS): ein Satz aller Fälle, die randomisiert wurden, um das Studienmedikament mindestens einmal zu verwenden.

   2.1.2Pro Protocol Set (PPS): ein Datensatz, der von Probanden erstellt wurde, die das Studienprotokoll vollständig eingehalten haben, einschließlich der erhaltenen Behandlung, der Verfügbarkeit der Messung des primären Endpunkts und keiner signifikanten Verletzung des Studienprotokolls. Fälle, die wegen Unwirksamkeit zurückgezogen wurden, werden ebenfalls in PPS aufgenommen. PPS unterliegen der endgültigen Klassifizierung des Datenprüfungsberichts.

   2.1.3Sicherheit Gruppe (SS): eine Gruppe von Probanden, die nach der Randomisierung mindestens eine Behandlung mit einer Sicherheitsbewertung erhalten.

   2.2Fehlende Datenverarbeitungsmethode 2.2.1Die Probanden, die fehlende primäre Wirksamkeitsindikatoren haben, werden entsprechend dem Behandlungsversagen ausgefüllt, das heißt, die Erreger-Nukleinsäure-Testung in Rachenabstrichen, Urin und Stuhl an den Tagen 7–14 nach Verabreichung wandelt sich nicht um Negativ. Sofern nicht anders angegeben, werden die sekundären Effizienzindikatoren als beobachtete Daten in die statistische Analyse aufgenommen, und die fehlenden Daten werden nicht ausgefüllt.

   2.2.2Die Sicherheitsdaten sind nicht auszufüllen. 2.3 Statistische Methode 2.3.1 Allgemeines Prinzip

   Beschreibung der Statistik:

   Die in dieser Studie gesammelten Primärindikatoren werden mit statistischen Methoden beschrieben. Quantitative Indikatoren werden durch Mittelwert, Standardabweichung, Median, Quartil, Maximum, Minimum und dergleichen beschrieben; qualitative Indikatoren werden durch Häufigkeit, Prozentsatz und dergleichen beschrieben.

   Statistischer Test:

   Sofern nicht anders angegeben, beträgt das statistische Signifikanzniveau 0,05 bei zweiseitigem Test (einseitig 0,025) und das 95-%-Konfidenzintervall ist für die Schätzung der Varianzparameter zwischen den Gruppen anzugeben.

   2.3.2 Merkmale der Fälle Probandenverteilung Es werden die Grundgesamtheit und die Anzahl der aufgenommenen und abgeschlossenen Fälle in jedem Zentrum aufgelistet und drei Analysedatensätze (FAS, PPS, SS) ermittelt.

   Es erfolgt eine detaillierte Auflistung der Datensatzkategorien. Die Anzahl und das Verhältnis der Probanden, die nach dem Zufallsprinzip aufgenommen werden, die Studie abschließen und vorzeitig aus der Studie ausscheiden, und die Gründe werden berechnet.

   Das Themenverteilungs-Flussdiagramm wird gezeichnet. Allgemeine Informationen und Basischarakteristika Die demografischen Informationen, die Vorgeschichte der Medikation und die Vorgeschichte anderer Krankheiten der Patienten werden mit statistischen Methoden beschrieben. Allgemeine Informationen und Ausgangsmerkmale werden auf der Grundlage von FAS beschrieben.

   2.3.3 Analyse der Arzneimittelexposition und Arzneimittelkombination Analyse basierend auf SS. Die Arzneimittelexposition, Dosisintensität und Expositionszeit jeder Gruppe werden berechnet und einer deskriptiven statistischen Analyse unterzogen.

   Die Wirkstoffkombination wird nach WHO ATC kodiert und nach ATC-Sekundärklassifikation und PT zusammengefasst. Die Anzahl und das Verhältnis der Fälle werden berechnet.

   2.3.4Effizienz Analyse Analyse basierend auf FAS und PPS.

   Primäre Effizienzindikatoren:

   Die primären wirksamen Indikatoren sind die vollständige Antipyresezeit, Indikatoren zur Verbesserung der pulmonalen Bildgebung und das negative Konversionsverhältnis von Pathogen-Nukleinsäuretests in Rachenabstrichen, Urin und Stuhl an den Tagen 7 bis 14 nach der Verabreichung. Die Nichtunterlegenheitsbewertung basiert auf FAS. Das statistische Signifikanzniveau wird einseitig auf 0,025 und der kritische Nichtunterlegenheitswert auf -10 % gesetzt. Berechnet wird jeweils das negative Konversionsverhältnis von Erreger-Nukleinsäure-Tests in Rachenabstrichen, Urin und Stuhl an den Tagen 7-14 nach Gabe in der Versuchs- und Positivkontrollgruppe. Berechnet wird die negative Konversionsverhältnisdifferenz (Studiengruppe - Kontrollgruppe) zwischen Studiengruppe und positiver Kontrollgruppe sowie das zweiseitige 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI). Das Konfidenzintervall wird von Miettinen-Nurminen geschätzt. Wenn die untere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls für die negative Konversionsverhältnisdifferenz zwischen der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe größer als -10 % ist, wird davon ausgegangen, dass das Versuchsmedikament für die Indikation dem Positivkontrollmedikament nicht unterlegen ist. Da die Nicht-Unterlegenheitshypothese wahr ist, gilt das Prüfpräparat als zutreffend, wenn weiterhin festgestellt wird, dass die untere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls für die negative Konversionsverhältnisdifferenz zwischen der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe größer als 0 ist die Indikation ist dem Positivkontrollarzneimittel überlegen. Die Ergebnisse der Verhältnisdifferenz zwischen den Gruppen und die Ergebnisse der Konfidenzintervallschätzung nach der Standorteffektkontrolle werden gleichzeitig mit der Sensitivitätsanalyse bereitgestellt, und die Standorte mit wenigen Probanden können vor der Analyse kombiniert werden.

   Sekundäre Effizienzindikatoren:

   Zu den sekundären Wirksamkeitsindikatoren gehören das negative Konversionsverhältnis der Erreger-Nukleinsäuretests an Tag 1, 3, 5, 7, 10 und 14 nach der Verabreichung, negative Konversionszeit, immunbezogene Indikatoren (Lymphozytenzahl, Lymphozytenprozentsatz, Anzahl und Prozentsätze von CD4 und CD8), SOFA-Score, Leukozytenzahl und C-reaktives Protein. Die sekundären Effizienzkennzahlen werden je nach Datentyp einer deskriptiven statistischen Analyse unterzogen. Wobei für die quantitativen Daten die beobachteten Werte bei jedem Besuch und die Änderungen der beobachteten Werte gegenüber dem Ausgangswert nach der Behandlung deskriptiv analysiert und mit dem geschätzten Wert der Differenz zwischen den Gruppen (Versuchsgruppe – Kontrollgruppe) der Änderungen der Indikatoren versehen werden unterschiedliche Besuche gegenüber dem Ausgangswert und seinem 95 %-Konfidenzintervall; für die qualitativen Daten werden die Indikatoren in verschiedenen Besuchen in Form einer Häufigkeitstabelle (Häufigkeit und Prozentsatz) beschrieben und mit der Intergruppenverhältnisdifferenz und der Schätzung des Konfidenzintervalls versehen; für die Überlebensdaten, wie die negative Konversionszeit des Pathogen-Nukleinsäure-Tests und die Zeit der vollständigen Antipyrese, die mediane Zeit der vollständigen Antipyrese und ihr 95%-Konfidenzintervall in jeder Gruppe werden von Kaplan-Meier berechnet, die Informationen zu den betreffenden Deletionen bei der Ende der Studie angegeben und die Überlebenskurve angegeben. Die Hazard Ratio HR und ihr 90 %-Konfidenzintervall der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe werden durch Cox-Proportional-Hazards-Regression geschätzt.

   2.3.5Sicherheit Analyse SS-Datensätze werden für Sicherheitsanalysen verwendet. Unerwünschte Ereignisse werden gemäß MedDRA kodiert. Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen/Reaktionen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen/Reaktionen und unerwünschten Ereignissen/Reaktionen mit Abbruch wird in Form einer Häufigkeitstabelle (Fallzahl, Fall und Inzidenz) zusammengefasst und analysiert.

   Das Auftreten unterschiedlicher Schweregrade von unerwünschten Ereignissen/Reaktionen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen/Reaktionen und unerwünschten Ereignissen/Reaktionen, die zum Abbruch führen, wird einer deskriptiven statistischen Analyse in Form einer Häufigkeitstabelle (Fallzahl, Fall und Inzidenz) unterzogen zu SOC und PT.

   Es wird eine detaillierte Liste verschiedener unerwünschter Ereignisse/Reaktionen, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse/Reaktionen und unerwünschter Ereignisse/Reaktionen, die zum Abbruch führen, erstellt.

   Änderungen in der Bestimmung der klinischen Signifikanz von Laborindikatoren, EKG und körperlicher Untersuchung bei jedem Besuch nach der Verabreichung und Ausgangstestergebnisse werden in Form einer Kreuztabelle beschrieben.

   Die Laborindizes und die Untersuchung der Vitalzeichen werden einer deskriptiven statistischen Analyse nach Studiengruppierung und Visiten unterzogen.

   Es wird eine detaillierte Liste mit Laborwerten, EKG und klinisch signifikanten körperlichen Anomalien erstellt.

   2.4 Analysesoftware Verwenden Sie zur Analyse die Software SAS ab Version 9.4. 2.5 Zwischenanalyse und Multiplizitätskontrolle Um so schnell wie möglich relevante Studienergebnisse zur Unterstützung der wissenschaftlichen Nachfolgeforschung und der klinischen Praxis zu erhalten, plant diese Studie die Durchführung einer abgestuften Wirksamkeits- und Sicherheitsdatenanalyse mit einer Stichprobengröße von 65, 130 und 260 Fällen . Die Studie wird sofort beendet, wenn die klinische Wirksamkeit des Studienmedikaments schlecht ist, . Es wird keine Multiplizitätskontrolle durchgeführt.

3. Studienmanagement 3.1 Struktur des Studienmanagements Diese Studie soll gleichzeitig an XX klinischen Studienzentren in China durchgeführt werden.

Das Datenmanagement und die statistische Analyse dieser Studie werden von der Firma XXXX durchgeführt.

3.2 Aufzeichnung und Aufbewahrung von Studiendaten Gemäß dem GCP-Prinzip muss der Prüfer alle detaillierten Originaldokumente des Probanden aufbewahren und im Fallbericht den Inhalt des Studienfortschritts, den Verwaltungsstatus, Laboruntersuchungsdaten, Sicherheitsdaten und dokumentieren Bewertung der therapeutischen Wirkung. Die aufgezeichneten Daten müssen vollständig, zeitnah und eindeutig sein. Die Originaldokumente und Krankenakten müssen klar, detailliert und für die Teilnehmer dieser klinischen Prüfung leicht identifizierbar sein.

Die Fallberichtsformulare und Originaldateien können nur vom Ermittler geändert werden. Keine Änderung an den Fallberichtsformularen oder den Originaldateien darf die Originaldaten überschreiben. Die korrekte Modifizierungsmethode besteht darin, eine einzelne Linie auf die Originaldaten zu zeichnen, dann die modifizierten Daten neben die Originaldaten zu schreiben und das Datum und die Initialen des Modifizierers zu signieren.

Die Studiendaten sind 5 Jahre nach Ende der Studie aufzubewahren. 3.3 Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung Um die Qualität der Studie zu gewährleisten, formulieren der Hauptleiter und die Leiter der Studienzentren vor Beginn der formalen Studie einen klinischen Studienplan durch Diskussion und bieten GCP-Schulungen für relevante Prüfer in der Studie an .

Die Studienzentren müssen die Studienmedikamente gemäß SOP verwalten, einschließlich Empfang, Lagerung, Verteilung und Rückgewinnung.

In Übereinstimmung mit den GCP-Richtlinien müssen während der Design- und Implementierungsphase der Studie die notwendigen Schritte unternommen werden, um sicherzustellen, dass die gesammelten Daten genau, konsistent, vollständig und zuverlässig sind. Alle beobachteten Ergebnisse und anormalen Befunde in der klinischen Prüfung sind unverzüglich und sorgfältig zu überprüfen und aufzuzeichnen, um die Zuverlässigkeit der Daten zu gewährleisten. Alle Arten von Instrumenten, Geräten und Reagenzien, die bei verschiedenen Untersuchungen in der klinischen Prüfung verwendet werden, müssen strenge Qualitätsstandards erfüllen und sicherstellen, dass sie unter normalen Bedingungen funktionieren.

Der Prüfer muss die laut Protokoll erforderlichen Informationen in das Fallberichtsformular eingeben, um die Vollständigkeit und Richtigkeit der ausgefüllten Informationen zu überprüfen und notwendige Korrekturen und Ergänzungen rechtzeitig vorzunehmen.

3.4 Nachsorgeuntersuchung und zu ergreifende medizinische Maßnahmen nach der Studie Die am Ende der Studie oder zum Zeitpunkt des vorzeitigen Abbruchs ungelösten UE/SUE (einschließlich Laboruntersuchungsanomalien) müssen nachuntersucht werden, wie in „11.4.3 Behandlung von unerwünschten Ereignissen“.

Am Ende der Studie sollte der Prüfer dem Probanden die notwendigen und angemessenen medizinischen Maßnahmen zukommen lassen, um die Sicherheit und die Rechte des Probanden zu gewährleisten.