A Carrimycin klinikai vizsgálata COVID-19-ben szenvedő betegek kezelésében

1. Adatkezelés Ebben a tanulmányban az elektronikus adatgyűjtő rendszert (EDC) használjuk a vizsgálati adatok gyűjtésére és kezelésére a klinikai vizsgálati adatok nyomon követhetőségének biztosítása érdekében; az adatkezelési folyamatnak meg kell felelnie a GCP-specifikációnak a klinikai vizsgálati adatok hitelességének, integritásának és pontosságának biztosítása érdekében. Az alábbiakban felsoroljuk a főbb adatkezelési folyamatokat. További részleteket az adatkezelési tervben (DMP) talál.

   A DMP-t az adatkezelő (DM) írja az adatkezelés irányadó dokumentumaként. Az adatkezelési munka a DMP által meghatározott időben, tartalommal és módszerrel történik.

   1.1. Adatbázis tervezése és létrehozása Az adatkezelő a próbaprotokoll szerint megtervezi és felállítja az adatbázist, és beállítja a logikai ellenőrzést az adatellenőrzési terv (DVP) szerint, amelyet a teszt sikeres teljesítése és az Ügynökség általi jóváhagyás után használatra bocsátottam ki. nyomozó.

   1.2. Adatrögzítés A vizsgáló vagy az általa meghatalmazott személy köteles a vizsgálati alany látogatását követően időben kitölteni az online adatrögzítést, szükség esetén először a kinyomtatott eCRF nyomtatványt felhasználni, az eCRF-ben történő adathelyesbítés esetén pedig szükség szerint kitölteni az adatbevitel indokát. az adatmódosítást a rendszer prompt szerint. Az EDC rendszer logikai érvényesítő programja logikailag ellenőrzi a bemeneti adatokat és megkérdőjelezi a problémás adatokat, hogy megkönnyítse a vizsgáló, illetve a vizsgáló által felhatalmazott személy általi módosítását, értelmezését.

   1.3 Forrásadatok validálása (SDV) A vizsgáló bejelentkezik az EDC-re a vizsgálat helyszínén, 100%-ban ellenőrzi az eCRF adatok és a forrásadatok konzisztenciáját, és bármilyen probléma esetén bármikor kérdéseket tehet fel.

   1.4 Adattisztítás Miután a vizsgáló vagy az általa meghatalmazott személy az adatokat a protokoll követelményeinek megfelelően bevitte az EDC-be, az adatkezelő és az egészségügyi személyzet felülvizsgálja az adatokat. A felülvizsgálat során felmerülő problémákra a vizsgálatot végző vagy az általa megbízott személy a kérdés lezárásáig kérdés formájában válaszol.

   1.5 Orvosi kódolás Az orvosi kódoló orvosi kódolást végez, beleértve a kombinált gyógyszereket és a nemkívánatos eseményeket. A mellékhatások a MedDRA (20.0 vagy újabb) szótár szerint lesznek kódolva, és a kombinált gyógyszereket a WHO ATC osztályozza.

   A kódolási folyamat során a DM valós időben kérdezheti meg a nyomozót a kódolás sikertelenségéről, amelyet helytelen, pontatlan vagy félreérthető orvosi kifejezések okoznak.

   Az adatbázis zárolása előtt az orvosi kódoláshoz orvosi felülvizsgálat szükséges. 1.6Külső adatkezelés na az egyes tantárgyak hozzárendelése, a hiányzó érték megítélése és a kiugró értékek kezelése. A felülvizsgálati értekezleten hozott döntések az adatbázis zárolása után nem módosíthatók, az esetleges döntéseket dokumentálni kell.

   1.8 A nyomozó elektronikus aláírása Az adatbázis lefagyását követően a nyomozó elektronikus aláírás-ellenőrzést végez, és aláírás utáni adatrevízió esetén a nevet újra aláírja.

   1.9Adatzárolás és exportálás Miután az adatbázisban lévő adatok megfelelnek a minőségi követelményeknek, az adatkezelő, a statisztikai elemző és a vizsgáló képviselője az adatbázis zárolási eljárásainak megfelelően írásos adatbázis zárolási jóváhagyó okiratot ír alá, amelyet az adatkezelő exportál az adatbázisba. meghatározott formátumú, és statisztikai elemzés céljából benyújtják a statisztikusnak.

2. Statisztikai elemzés A statisztikai elemzés részleteiért lásd a "Statisztikai elemzési tervet". A statisztikus és a vezető kutató az adatjellemzők alapján az adatbázis zárolása előtti megbeszélésen véglegesíti a tervet. Ez a jegyzőkönyv csak az alapvető statisztikai elemzési tartalmat írja le, a tényleges tartalom a statisztikai elemzési terv hatálya alá tartozik.

   2.1. Elemzési adatkészlet 2.1.1. Teljes Analysis Set (FAS): az összes eset halmaza, randomizáltan, hogy a vizsgált gyógyszert legalább egyszer használják.

   2.1.2Per Protokollkészlet (PPS): olyan alanyok által generált adatkészlet, akik teljes mértékben megfeleltek a vizsgálati protokollnak, beleértve a kapott kezelést, az elsődleges végpont mérés elérhetőségét és a vizsgálati protokoll jelentős megsértését. Az eredménytelenség miatt visszavont ügyek is bekerülnek a PPS-be. A PPS-re az adatellenőrzési jelentés végső minősítése vonatkozik.

   2.1.3 Biztonság Halmaz (SS): az alanyok összessége, akik legalább egy kezelést kapnak biztonsági értékeléssel a randomizálást követően.

   2.2. Hiányzó adatfeldolgozási módszer 2.2.1. A hiányzó elsődleges hatékonysági mutatókkal rendelkező alanyok a kezelés sikertelensége szerint kerülnek kitöltésre, azaz a beadást követő 7-14. napon a torokkenetben, vizeletben és székletben a kórokozó nukleinsav-vizsgálata nem alakul át negatív. Eltérő rendelkezés hiányában a másodlagos hatékonysági mutatókat megfigyelt adatként kell szerepeltetni a statisztikai elemzésben, a hiányzó adatokat nem kell pótolni.

   2.2.2 A biztonsági adatokat nem kell kitölteni. 2.3. Statisztikai módszer 2.3.1. Általános elv

   A statisztika leírása:

   A tanulmányban összegyűjtött elsődleges mutatókat statisztikai módszerrel ismertetjük. A mennyiségi mutatókat átlag, szórás, medián, kvartilis, maximum, minimum és hasonlók segítségével írják le; a minőségi mutatókat gyakoriság, százalék és hasonlók írják le.

   Statisztikai teszt:

   Eltérő rendelkezés hiányában a statisztikai szignifikancia szint 0,05 kétoldali teszttel (egyoldali 0,025), a csoportok közötti variancia paraméterek becsléséhez pedig a 95%-os konfidencia intervallumot kell megadni.

   2.3.2 Az esetek jellemzői Alanyi megoszlás Felsorolják a populációt, a beiratkozott és befejezett esetek számát az egyes központokban, és három elemzési adatsort (FAS, PPS, SS) határoznak meg.

   Az adatkészlet-kategóriák részletes listája készül. A rendszer kiszámítja a véletlenszerűen beiratkozott, a vizsgálatot befejező és a vizsgálatból korai kivonuló alanyok számát és arányát, valamint az okokat.

   A tárgy eloszlás folyamatábrája felrajzolódik. Általános információk és kiindulási jellemzők A betegek demográfiai adatait, korábbi gyógyszeres anamnézisét és egyéb betegségeinek történetét statisztikai módszerrel ismertetjük. Az általános információkat és az alapjellemzőket az FAS alapján írjuk le.

   2.3.3. A gyógyszerexpozíció és a gyógyszerkombináció elemzése SS-en alapuló elemzés. Az egyes csoportok gyógyszerexpozícióját, dózisintenzitását és expozíciós idejét kiszámítják, és leíró statisztikai elemzésnek vetik alá.

   A gyógyszerkombinációt a WHO ATC kódolja, és az ATC másodlagos besorolása és a PT szerint összegzi. Az esetek száma és aránya kiszámításra kerül.

   2.3.4 Hatékonyság elemzés FAS és PPS alapján végzett elemzés.

   Elsődleges hatékonysági mutatók:

   Az elsődleges hatékony indikátorok a teljes lázcsillapítás ideje, a pulmonális képalkotás javulási mutatói, valamint a kórokozók nukleinsav-tesztjének negatív konverziós aránya torokkenetben, vizeletben és székletben a beadást követő 7-14. napon. A non-inferiority értékelés a FAS-n alapul. A statisztikai szignifikancia szint egyoldalú 0,025, a nem inferioritás kritikus érték pedig -10%. A torokkenetben, vizeletben és székletben mért kórokozó nukleinsav-teszt negatív konverziós arányát a beadást követő 7-14. napon a vizsgálati csoportban és a pozitív kontrollcsoportban rendre kiszámítjuk. Kiszámítjuk a negatív konverziós arány különbséget (próbacsoport - kontrollcsoport) a kísérleti csoport és a pozitív kontrollcsoport között, valamint a kétoldalú 95%-os konfidencia intervallumot (95%CI). A konfidencia intervallumot Miettinen-Nurminen becsüli meg. Ha a vizsgálati csoport és a kontrollcsoport közötti negatív konverziós arány különbségének 95%-os konfidenciaintervallumának alsó határa -10%-nál nagyobb, akkor úgy tekintjük, hogy a javallathoz tartozó vizsgálati gyógyszer nem rosszabb, mint a pozitív kontroll gyógyszer. Tekintettel arra, hogy a non-inferiority hipotézis igaz, ha továbbá azt kapjuk, hogy a kísérleti csoport és a kontrollcsoport közötti negatív konverziós arány különbségének 95%-os konfidenciaintervallumának alsó határa 0-nál nagyobb, úgy tekintjük, hogy a vizsgálati gyógyszer az indikáció jobb, mint a pozitív kontroll gyógyszer. A csoportok közötti arány különbség és a konfidencia-intervallum becslési eredményei a helyszíni hatás ellenőrzése után egyidejűleg kerülnek megadásra, mivel az érzékenységi elemzés és a kevés alanyú helyszínek kombinálhatók az elemzés előtt.

   Másodlagos hatékonysági mutatók:

   A másodlagos hatékonysági mutatók közé tartozik a kórokozó nukleinsav-teszt negatív konverziós aránya az 1., 3., 5., 7., 10. és 14. napon a beadás után, a negatív konverziós idő, az immunrendszerrel kapcsolatos mutatók (limfocitaszám, limfocita százalék, CD4 számok és százalékok, ill. CD8), SOFA pontszám, fehérvérsejtszám és C-reaktív fehérje. A másodlagos hatékonysági mutatók adattípusonként leíró statisztikai elemzés alá esnek. Ahol a kvantitatív adatok esetében az egyes látogatások során megfigyelt értékeket és a megfigyelt értékekben a kezelés utáni kiindulási értékhez viszonyított változásait leíró jelleggel elemezzük, és megadjuk a mutatókban bekövetkezett változások csoportok közötti különbségének becsült értékét (próbacsoport - kontrollcsoport). a kiindulási értéktől és annak 95%-os konfidencia intervallumától eltérő látogatások; a kvalitatív adatok esetében a különböző látogatások mutatóit gyakorisági táblázat formájában ismertetjük (gyakoriság és százalék), valamint a csoportközi aránykülönbséggel és a konfidenciaintervallum becslésével látjuk el; a túlélési adatokhoz, mint például a kórokozó nukleinsav-teszt negatív konverziós ideje és a teljes lázcsillapítás ideje, a teljes lázcsillapítás medián idejét és annak 95%-os konfidencia intervallumát minden csoportban Kaplan-Meier számítja ki, az alany deléciókra vonatkozó információkat a a vizsgálat vége és a túlélési görbe. A HR kockázati arányt és annak 90%-os konfidencia intervallumát a nyomvonal-csoport és a kontrollcsoport esetében Cox-arányos hazard-regresszióval becsüljük meg.

   2.3.5 Biztonság elemzés Az SS adatkészleteket biztonsági elemzéshez használják. A mellékhatások a MedDRA szerint vannak kódolva. A nemkívánatos események/reakciók, a súlyos nemkívánatos események/reakciók és a lemorzsolódást eredményező nemkívánatos események/reakciók előfordulását gyakorisági táblázat formájában összegzik és elemzik (esetek száma, eset és incidencia).

   A nemkívánatos események/reakciók, súlyos nemkívánatos események/reakciók és a lemorzsolódást eredményező nemkívánatos események/reakciók eltérő súlyossági sorrendjének előfordulását gyakorisági táblázat formájában leíró statisztikai elemzésnek vetjük alá (esetek száma, eset és incidencia) a szerint. a SOC-nak és a PT-nek.

   Részletes listát készítenek a különféle nemkívánatos eseményekről/reakciókról, súlyos nemkívánatos eseményekről/reakciókról és a kiesést okozó nemkívánatos eseményekről/reakciókról.

   A laboratóriumi indikátorok klinikai jelentőségének meghatározásában, az EKG-ban és a fizikális vizsgálatban bekövetkezett változásokat minden egyes beadás utáni viziten és a kiindulási vizsgálati eredményeket kereszttábla formájában ismertetjük.

   A laboratóriumi mutatók és életjelek vizsgálata leíró statisztikai elemzés tárgyát képezi a próbacsoportosítás és a látogatások szerint.

   Részletes listát készítenek a laboratóriumi indexekről, az EKG-ról és a klinikailag jelentős fizikai eltérésekről.

   2.4 Elemző szoftver Az elemzéshez használja a SAS szoftver 9.4-es vagy újabb verzióját. 2.5 Időközi elemzés és multiplicitás-ellenőrzés Annak érdekében, hogy a megfelelő vizsgálati eredményeket a lehető leghamarabb megkaphassák a tudományos kutatás és a klinikai gyakorlat nyomon követése érdekében, ez a tanulmány a hatékonysági és biztonságossági adatok szakaszos elemzését tervezi 65, 130 és 260 esetből álló mintaméreten. . A vizsgálatot azonnal leállítják, ha a vizsgált gyógyszer klinikai hatékonysága gyenge, . Multiplicitás vezérlés nem történik.

3. A vizsgálat irányítása 3.1 A vizsgálat irányítási struktúrája Ezt a vizsgálatot a tervek szerint egyidejűleg XX kínai klinikai vizsgálati helyszínen végzik el.

Jelen tanulmány adatkezelését és statisztikai elemzését a XXXX cég végzi.

3.2 Vizsgálati adatok rögzítése és tárolása A vizsgáló a GCP elvnek megfelelően köteles megőrizni a vizsgálati alany valamennyi részletes eredeti dokumentumát, és az eseti jegyzőkönyvben rögzíteni a vizsgálati folyamatban foglaltakat, az adminisztráció állapotát, a laboratóriumi vizsgálati adatokat, biztonsági adatokat, ill. terápiás hatás értékelése. A rögzített adatoknak teljesnek, időszerűnek és egyértelműnek kell lenniük. Az eredeti dokumentumoknak és orvosi feljegyzéseknek világosnak, részletesnek és a klinikai vizsgálat résztvevői számára könnyen azonosíthatónak kell lenniük.

Az esetbeszámoló nyomtatványokat és az eredeti iratokat csak a nyomozó módosíthatja. Az esetbeszámoló űrlapokon vagy az eredeti fájlok módosítása nem írhatja felül az eredeti adatokat. A helyes módosítási mód az, hogy az eredeti adatra egy vonalat húzunk, majd az eredeti adatok mellé írjuk a módosított adatokat, és aláírjuk a dátumot és a módosító kezdőbetűit.

A vizsgálati adatokat a vizsgálat befejezését követő 5 évig meg kell őrizni. 3.3 Minőségellenőrzés és minőségbiztosítás A vizsgálat minőségének biztosítása érdekében a hivatalos vizsgálat megkezdése előtt a vezető vezető és a vizsgálati helyszín vezetői megbeszélés útján klinikai vizsgálati tervet készítenek, és GCP képzést biztosítanak a vizsgálatban részt vevő érintett vizsgálók számára. .

A vizsgálati helyszíneknek az SOP szerint kell kezelniük a vizsgált gyógyszereket, beleértve a fogadást, tárolást, forgalmazást és visszanyerést.

A GCP-irányelvekkel összhangban a vizsgálat tervezési és végrehajtási szakaszában meg kell tenni a szükséges lépéseket annak biztosítására, hogy az összegyűjtött adatok pontosak, következetesek, teljesek és megbízhatóak legyenek. A klinikai vizsgálat során minden megfigyelt eredményt és rendellenes leletet haladéktalanul és gondosan ellenőrizni kell, és rögzíteni kell az adatok megbízhatóságának biztosítása érdekében. A klinikai vizsgálat során a különböző vizsgálatok során használt mindenféle műszert, berendezést és reagenst szigorú minőségi előírásokkal kell ellátni, és biztosítani kell, hogy normál körülmények között működjenek.

A nyomozó a jegyzőkönyvben előírt adatokat az eseti jegyzőkönyvbe írja be a kitöltött adatok teljességének és pontosságának ellenőrzése, valamint a szükséges helyesbítések, kiegészítések időben történő elvégzése érdekében.

3.4 Nyomon követési látogatás és a vizsgálat után meghozandó orvosi intézkedések A vizsgálat végén vagy a korai visszavonáskor megoldatlan AE/SAE-t (beleértve a laboratóriumi vizsgálati eltéréseket is) nyomon kell követni, amint az a "11.4.3. Nemkívánatos események kezelése".

A vizsgálat végén a vizsgálónak meg kell tennie az alanynak a szükséges és ésszerű orvosi intézkedéseket az alany biztonságának és jogainak biztosítása érdekében.