El estudio clínico de carrimicina en pacientes en tratamiento con COVID-19

1. Gestión de datos El sistema electrónico de recopilación de datos (EDC) se utilizará en este estudio para la recopilación y gestión de los datos del estudio para garantizar la trazabilidad de los datos del ensayo clínico; el proceso de gestión de datos deberá cumplir con la especificación GCP para garantizar la autenticidad, integridad y precisión de los datos del ensayo clínico. Los principales procesos de gestión de datos se enumeran a continuación. Para otros detalles, consulte el plan de gestión de datos (DMP).

   DMP está escrito por el administrador de datos (DM) como el documento guía para la gestión de datos. Los trabajos de gestión de datos se realizarán de acuerdo con el tiempo, contenido y método definido por DMP.

   1.1 Diseño y establecimiento de la base de datos El administrador de datos diseña y construye la base de datos de acuerdo con el protocolo de prueba y configura la verificación lógica de acuerdo con el plan de validación de datos (DVP), que liberé para su uso después de pasar la prueba y ser aprobado por el investigador.

   1.2 Entrada de datos El investigador o una persona autorizada por el investigador deberá completar oportunamente la entrada de datos en línea después de la visita del sujeto, usar primero el formulario eCRF impreso si es necesario y, en caso de corrección de datos en eCRF si es necesario, completar el motivo de la modificación de datos de acuerdo con el aviso del sistema. El programa de validación lógica del sistema EDC verificará lógicamente los datos de entrada y cuestionará los datos del problema, para facilitar la modificación o interpretación por parte del investigador o la persona autorizada por el investigador.

   1.3 Validación de datos de origen (SDV) El investigador inicia sesión en EDC en el sitio de estudio, verifica al 100% la consistencia de los datos de eCRF y los datos de origen, y hace preguntas en cualquier momento en caso de cualquier problema.

   1.4 Limpieza de datos Después de que el investigador o la persona autorizada por el investigador ingrese los datos a EDC de acuerdo con los requisitos del protocolo, el administrador de datos y el personal médico revisarán los datos. Los problemas en la revisión serán contestados por el investigador o la persona autorizada por el investigador en forma de pregunta hasta que se cierre la pregunta.

   1.5 Codificación médica El codificador médico realiza la codificación médica, incluidos los medicamentos combinados y los eventos adversos. Los eventos adversos se codificarán de acuerdo con el diccionario MedDRA (20.0 o superior) y los medicamentos combinados se clasificarán según el ATC de la OMS.

   Durante el proceso de codificación, DM puede interrogar al investigador en línea en tiempo real sobre fallas en la codificación causadas por términos médicos incorrectos, inexactos o ambiguos proporcionados.

   Se requiere una revisión médica para la codificación médica antes del bloqueo de la base de datos. 1.6 Gestión de datos externos NA 1.7 Reunión de revisión de datos El líder del estudio, el estadístico y el administrador de datos revisan los datos antes del análisis estadístico para revisar la finalización del sujeto, la violación del protocolo, los eventos adversos, los conjuntos de datos de análisis (incluidos FAS, PPS y SS) para determinar la atribución de cada sujeto, juicio de valor faltante y tratamiento de valores atípicos. Las decisiones tomadas en la reunión de revisión no se pueden modificar después del bloqueo de la base de datos y todas las decisiones deben documentarse.

   1.8 Firma electrónica del investigador Después de congelar la base de datos, el investigador realiza la verificación de la firma electrónica y firmará el nombre nuevamente en caso de que se revisen los datos después de la firma.

   1.9 Bloqueo y exportación de datos Una vez que los datos en la base de datos cumplen con los requisitos de calidad, el administrador de datos, el analista estadístico y el representante del investigador firman un documento de aprobación por escrito del bloqueo de la base de datos de acuerdo con los procedimientos de bloqueo de la base de datos, exportados por el administrador de datos a la base de datos. de formato especificado y enviado al estadístico para su análisis estadístico.

2. Análisis estadístico Consulte el "Plan de análisis estadístico" para conocer los detalles del análisis estadístico. El estadístico y el investigador principal finalizan el plan de acuerdo con las características de los datos a través de una discusión antes del bloqueo de la base de datos. Este protocolo solo describe el contenido básico del análisis estadístico, y el contenido real estará sujeto al plan de análisis estadístico.

   2.1Conjunto de datos de análisis 2.1.1Completo Conjunto de análisis (FAS): un conjunto de todos los casos aleatorizados para usar el fármaco del estudio al menos una vez.

   2.1.2Por Conjunto de protocolos (PPS): un conjunto de datos generado por sujetos que cumplieron completamente con el protocolo del ensayo, incluido el tratamiento recibido, la disponibilidad de la medición del punto final primario y ninguna violación significativa del protocolo del ensayo. Los casos retirados por ineficacia también se incluirán en PPS. PPS estará sujeto a la clasificación final del informe de auditoría de datos.

   2.1.3Seguridad Conjunto (SS): un conjunto de sujetos que reciben al menos un tratamiento con una evaluación de seguridad después de la aleatorización.

   2.2Método de procesamiento de datos faltantes 2.2.1Los sujetos a los que les faltan indicadores primarios de eficiencia se completan de acuerdo con el fracaso del tratamiento, es decir, la prueba de ácido nucleico del patógeno en frotis de garganta, orina y heces en los días 7 a 14 después de la administración no se convierte en negativo. A menos que se especifique lo contrario, los indicadores de eficiencia secundarios se incluirán como datos observados en el análisis estadístico, y los datos faltantes no se completarán.

   2.2.2 No se completarán los datos de seguridad. 2.3 Método estadístico 2.3.1 General principio

   Descripción de las estadísticas:

   Los principales indicadores recogidos en este estudio se describen con método estadístico. Los indicadores cuantitativos se describen mediante media, desviación estándar, mediana, cuartil, máximo, mínimo y similares; los indicadores cualitativos se describen por frecuencia, porcentaje y similares.

   Prueba estadística:

   A menos que se especifique lo contrario, el nivel de significación estadística es 0,05 por prueba bilateral (0,025 unilateral) y se proporcionará el intervalo de confianza del 95 % para la estimación de los parámetros de varianza entre grupos.

   2.3.2 Características de los casos Distribución de sujetos Se enumeran la población y el número de casos inscritos y completados en cada centro y se determinan tres conjuntos de datos de análisis (FAS, PPS, SS).

   Se hace una lista detallada de las categorías de conjuntos de datos. Se calcula el número y la proporción de sujetos que se inscriben aleatoriamente, completan el ensayo y se retiran del ensayo antes de tiempo y se calculan los motivos.

   Se traza el diagrama de flujo de distribución de sujetos. Información general y características basales La información demográfica, antecedentes de medicación previa y antecedentes de otras enfermedades de los pacientes se describen con método estadístico. La información general y las características de la línea de base se describen con base en FAS.

   2.3.3Análisis de exposición a fármacos y combinación de fármacos Análisis basado en SS. La exposición al fármaco, la intensidad de la dosis y el tiempo de exposición de cada grupo se calculan y se someten a un análisis estadístico descriptivo.

   La combinación de medicamentos está codificada por la ATC de la OMS y se resume de acuerdo con la clasificación secundaria de la ATC y el PT. Se calcula el número y la proporción de casos.

   2.3.4 Eficiencia análisis Análisis basado en FAS y PPS.

   Indicadores primarios de eficiencia:

   Los principales indicadores efectivos son el tiempo de antipiresis completo, los indicadores de mejora de las imágenes pulmonares y el índice de conversión negativo de las pruebas de ácido nucleico de patógenos en frotis de garganta, orina y heces en los días 7 a 14 después de la administración. La evaluación de no inferioridad se basa en FAS. El nivel de significación estadística se establece en 0,025 unilateral y el valor crítico de no inferioridad se establece en -10%. La tasa de conversión negativa de las pruebas de ácido nucleico de patógenos en frotis de garganta, orina y heces en los días 7-14 después de la administración en el grupo de prueba y el grupo de control positivo se calcula respectivamente. Se calcula la diferencia de la tasa de conversión negativa (grupo de prueba - grupo de control) entre el grupo de prueba y el grupo de control positivo, así como el intervalo de confianza bilateral del 95 % (IC del 95 %). El intervalo de confianza es estimado por Miettinen-Nurminen. Si el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % para la diferencia del índice de conversión negativo entre el grupo de prueba y el grupo de control es superior al -10 %, se considera que el fármaco de prueba para la indicación no es inferior al fármaco de control positivo. Dado que la hipótesis de no inferioridad es cierta, si además se obtiene que el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia del índice de conversión negativo entre el grupo de ensayo y el grupo de control es mayor que 0, se considera que el fármaco del ensayo para la indicación es superior al fármaco de control positivo. Los resultados de la estimación de la diferencia de razón entre grupos y del intervalo de confianza después del control del efecto del sitio se proporcionarán simultáneamente, ya que el análisis de sensibilidad y los sitios con pocos sujetos pueden combinarse antes del análisis.

   Indicadores secundarios de eficiencia:

   Los indicadores secundarios de eficiencia incluyen el índice de conversión negativo de las pruebas de ácido nucleico de patógenos los días 1, 3, 5, 7, 10 y 14 después de la administración, el tiempo de conversión negativo, indicadores relacionados con el sistema inmunitario (recuento de linfocitos, porcentaje de linfocitos, recuentos y porcentajes de CD4 y CD8), puntuación SOFA, recuento de glóbulos blancos y proteína C reactiva. Los indicadores secundarios de eficiencia están sujetos a análisis estadístico descriptivo según el tipo de datos. Donde, para los datos cuantitativos, los valores observados en cada visita y los cambios en los valores observados desde el inicio después del tratamiento se analizan descriptivamente y se proporciona el valor estimado de la diferencia intergrupo (grupo de prueba - grupo de control) de los cambios en los indicadores en diferentes visitas desde el inicio y su intervalo de confianza del 95%; para los datos cualitativos, los indicadores en las diferentes visitas se describen en forma de tabla de frecuencia (frecuencia y porcentaje) y se les proporciona la diferencia de razón entre grupos y la estimación del intervalo de confianza; para los datos de supervivencia, como el tiempo de conversión negativa de las pruebas de ácido nucleico de patógenos y el tiempo de antipiresis completa, Kaplan-Meier calcula la mediana del tiempo de antipiresis completa y su intervalo de confianza del 95 % en cada grupo, la información sobre las deleciones del sujeto en el se proporciona el final del estudio y se proporciona la curva de supervivencia. El cociente de riesgos instantáneos HR y su intervalo de confianza del 90 % del grupo final y el grupo de control se estiman mediante la regresión de riesgos proporcionales de Cox.

   2.3.5Seguridad análisis Los conjuntos de datos SS se utilizan para el análisis de seguridad. Los eventos adversos se codifican de acuerdo con MedDRA. La ocurrencia de eventos/reacciones adversas, eventos/reacciones adversas graves y eventos/reacciones adversas que dan lugar a abandonos se resumen y analizan en forma de una tabla de frecuencia (número de casos, caso e incidencia).

   La ocurrencia de diferentes órdenes de gravedad de eventos/reacciones adversas, eventos/reacciones adversas graves y eventos/reacciones adversas que resultan en abandono está sujeta a un análisis estadístico descriptivo en forma de una tabla de frecuencia (número de casos, casos e incidencia) según a SOC y PT.

   Se elabora una lista detallada de diversos eventos/reacciones adversos, eventos/reacciones adversos graves y eventos/reacciones adversos que dan lugar a abandonos.

   Los cambios en la determinación de la importancia clínica de los indicadores de laboratorio, el ECG y el examen físico en cada visita después de la administración y los resultados de las pruebas de referencia se describen en forma de tabulación cruzada.

   Los índices de laboratorio y el examen de signos vitales están sujetos a análisis estadísticos descriptivos según la agrupación de ensayos y las visitas.

   Se hace una lista detallada de los índices de laboratorio, ECG y anomalías físicas clínicamente significativas.

   2.4Software de análisis Utilice el software SAS con la versión 9.4 o superior para el análisis. 2.5 Análisis intermedio y control de multiplicidad Con el fin de obtener resultados de estudio relevantes lo antes posible para respaldar la investigación científica y la práctica clínica de seguimiento, este estudio planea realizar un análisis de datos de eficacia y seguridad por etapas con un tamaño de muestra de 65, 130 y 260 casos. . El estudio finalizará de inmediato si la eficacia clínica del fármaco del estudio es deficiente. No se realiza ningún control de multiplicidad.

3. Gestión del estudio 3.1 Estructura de gestión del estudio Está previsto que este estudio se lleve a cabo simultáneamente en XX sitios de estudio clínico en China.

La gestión de datos y el análisis estadístico de este estudio son realizados por la empresa XXXX.

3.2 Registro y almacenamiento de datos del estudio De acuerdo con el principio de las BPC, el investigador debe conservar todos los documentos originales detallados del sujeto y registrar en el informe del caso el contenido del progreso del ensayo, el estado de administración, los datos del examen de laboratorio, los datos de seguridad y evaluación del efecto terapéutico. Los datos registrados deberán ser completos, oportunos y claros. Los documentos y registros médicos originales deberán ser claros, detallados y fácilmente identificables por los participantes en este ensayo clínico.

Los formularios de reporte de casos y los archivos originales solo pueden ser modificados por el investigador. Ninguna modificación a los formularios de reporte de casos oa los archivos originales podrá sobrescribir los datos originales. El método de modificación correcto es dibujar una sola línea en los datos originales, luego escribir los datos modificados junto a los datos originales y firmar la fecha y las iniciales del modificador.

Los datos del ensayo se conservarán durante 5 años después de la finalización del mismo. 3.3 Control de calidad y garantía de calidad Para garantizar la calidad del ensayo, antes del inicio del ensayo formal, el líder principal y los líderes del sitio de estudio formularán un plan de estudio clínico a través de la discusión y brindarán capacitación en GCP para los investigadores relevantes en el ensayo. .

Los sitios de estudio deben administrar los medicamentos del estudio de acuerdo con los SOP, incluida la recepción, el almacenamiento, la distribución y la recuperación.

De acuerdo con las pautas de GCP, se deben tomar las medidas necesarias durante la fase de diseño e implementación del estudio para garantizar que los datos recopilados sean precisos, consistentes, completos y confiables. Todos los resultados observados y los hallazgos anormales en el ensayo clínico se verificarán y registrarán de inmediato y con cuidado para garantizar la confiabilidad de los datos. Todo tipo de instrumentos, equipos y reactivos utilizados en los diversos exámenes del ensayo clínico deberán estar provistos de estrictos estándares de calidad y garantizar su funcionamiento en condiciones normales.

El investigador ingresará la información requerida por el protocolo en el formulario de informe de caso para verificar la integridad y precisión de la información completada y hacer las correcciones y complementos necesarios a tiempo.

3.4 Visita de seguimiento y medidas médicas que se deben tomar después del ensayo Se debe realizar un seguimiento del AE/SAE (incluidas las anomalías en los exámenes de laboratorio) no resueltos al final del estudio o en el momento de la retirada anticipada, como se muestra en "11.4.3 Tratamiento de los eventos adversos".

Al final del ensayo, el investigador debe dar al sujeto las medidas médicas necesarias y razonables para garantizar la seguridad y los derechos del sujeto.