O estudo clínico da carrimicina em pacientes em tratamento com COVID-19

1. Gerenciamento de dados O sistema eletrônico de coleta de dados (EDC) será usado neste estudo para a coleta e gerenciamento dos dados do estudo para garantir a rastreabilidade dos dados do ensaio clínico; o processo de gerenciamento de dados deve estar em conformidade com a especificação GCP para garantir a autenticidade, integridade e precisão dos dados do ensaio clínico. Os principais processos de gerenciamento de dados estão listados abaixo. Para outros detalhes, consulte o plano de gerenciamento de dados (DMP).

   O DMP é escrito pelo gerenciador de dados (DM) como o documento de orientação para o gerenciamento de dados. O trabalho de gerenciamento de dados será realizado de acordo com o tempo, conteúdo e método definidos pela DMP.

   1.1 Desenho e estabelecimento do banco de dados O gestor de dados projeta e constrói o banco de dados de acordo com o protocolo do ensaio, e configura a verificação lógica de acordo com o plano de validação de dados (DVP), que é liberado para uso após passar no teste e ser aprovado pelo investigador.

   1.2Entrada de dados O investigador ou uma pessoa autorizada pelo investigador deverá preencher oportunamente a entrada de dados on-line após a visita do sujeito, usar primeiro o formulário eCRF impresso, se necessário, e, em caso de correção de dados no eCRF, se necessário, preencher o motivo da a modificação de dados de acordo com o prompt do sistema. O programa de validação lógica do sistema EDC verificará logicamente os dados de entrada e questionará os dados do problema, de modo a facilitar a modificação ou interpretação pelo investigador ou pessoa autorizada pelo investigador.

   1.3Validação de dados de origem (SDV) O investigador faz logon no EDC no local do estudo, verifica 100% a consistência dos dados eCRF e dos dados de origem e faz perguntas a qualquer momento em caso de qualquer problema.

   1.4Limpeza de dados Depois que o investigador ou a pessoa autorizada pelo investigador insere os dados no EDC de acordo com os requisitos do protocolo, o gerente de dados e a equipe médica devem revisar os dados. Os problemas na revisão devem ser respondidos pelo investigador ou pela pessoa autorizada pelo investigador na forma de pergunta até que a questão seja encerrada.

   1.5Codificação médica O codificador médico realiza a codificação médica, incluindo medicamentos combinados e eventos adversos. Os eventos adversos serão codificados de acordo com o dicionário MedDRA (20.0 ou superior) e os medicamentos combinados serão classificados pelo WHO ATC.

   Durante o processo de codificação, o DM pode questionar o investigador online em tempo real sobre falhas de codificação causadas por termos médicos impróprios, imprecisos ou ambíguos fornecidos.

   Uma revisão médica é necessária para a codificação médica antes do bloqueio do banco de dados. 1.6Gerenciamento de dados externos NA 1.7Reunião de revisão de dados O líder do estudo, estatístico e gerente de dados faz a revisão de dados antes da análise estatística para revisar a conclusão do assunto, violação de protocolo, eventos adversos, conjuntos de dados de análise (incluindo FAS, PPS e SS) para determinar o atribuição de cada assunto, julgamento de valor faltante e tratamento de outliers. As decisões tomadas na reunião de revisão não podem ser modificadas após o bloqueio do banco de dados e todas as decisões devem ser documentadas.

   1.8Assinatura eletrônica do investigador Após o congelamento do banco de dados, o investigador realiza a verificação da assinatura eletrônica e deverá assinar novamente o nome em caso de revisão dos dados após a assinatura.

   1.9 Bloqueio e exportação de dados Depois que os dados no banco de dados atendem aos requisitos de qualidade, um documento de aprovação por escrito do bloqueio do banco de dados é assinado pelo gerente de dados, analista estatístico e representante do investigador de acordo com os procedimentos de bloqueio do banco de dados, exportado pelo gerente de dados para o banco de dados de formato especificado e submetido ao estatístico para análise estatística.

2. Análise estatística Consulte o "Plano de análise estatística" para obter os detalhes da análise estatística. O estatístico e o investigador principal finalizam o plano de acordo com as características dos dados por meio de discussão antes do fechamento do banco de dados. Este protocolo descreve apenas o conteúdo básico de análise estatística, e o conteúdo real deve estar sujeito ao plano de análise estatística.

   2.1 Conjunto de dados de análise 2.1.1 Completo Conjunto de análise (FAS): um conjunto de todos os casos randomizados para usar o medicamento do estudo pelo menos uma vez.

   2.1.2 Por Conjunto de protocolos (PPS): um conjunto de dados gerado por indivíduos que cumpriram totalmente o protocolo do estudo, incluindo tratamento recebido, disponibilidade de medição do ponto final primário e nenhuma violação significativa do protocolo do estudo. Os casos retirados por ineficácia também serão incluídos no PPS. O PPS estará sujeito à classificação final do relatório de auditoria de dados.

   2.1.3 Segurança Conjunto (SS): um conjunto de indivíduos que recebem pelo menos um tratamento com avaliação de segurança após a randomização.

   2.2Método de processamento de dados ausentes 2.2.1Os sujeitos que não têm indicadores primários de eficiência são preenchidos de acordo com a falha do tratamento, ou seja, o teste de ácido nucleico do patógeno em esfregaços de garganta, urina e fezes nos dias 7-14 após a administração não converte em negativo. A menos que especificado de outra forma, os indicadores secundários de eficiência devem ser incluídos como dados observados na análise estatística, e os dados ausentes não devem ser preenchidos.

   2.2.2 Os dados de segurança não devem ser preenchidos. 2.3 Método estatístico 2.3.1 Geral princípio

   Descrição das estatísticas:

   Os indicadores primários coletados neste estudo são descritos com método estatístico. Os indicadores quantitativos são descritos por meio de média, desvio padrão, mediana, quartil, máximo, mínimo e similares; indicadores qualitativos são descritos por frequência, porcentagem e similares.

   Teste estatístico:

   A menos que especificado de outra forma, o nível de significância estatística é de 0,05 por teste bilateral (unilateral 0,025) e o intervalo de confiança de 95% deve ser fornecido para a estimativa dos parâmetros de variância intergrupo.

   2.3.2Características dos casos Distribuição de indivíduos A população e o número de casos inscritos e concluídos em cada centro são listados e três conjuntos de dados de análise (FAS, PPS, SS) são determinados.

   Uma lista detalhada das categorias de conjuntos de dados é feita. O número e a proporção de indivíduos que são inscritos aleatoriamente, concluem o estudo e se retiram do estudo mais cedo e os motivos são calculados.

   O fluxograma de distribuição de assunto é plotado. Informações gerais e características basais As informações demográficas, histórico medicamentoso prévio e histórico de outras doenças dos pacientes são descritos com método estatístico. As informações gerais e as características da linha de base são descritas com base no FAS.

   2.3.3Análise de exposição a drogas e análise de combinação de drogas baseada em SS. A exposição à droga, a intensidade da dose e o tempo de exposição de cada grupo são calculados e submetidos à análise estatística descritiva.

   A combinação de drogas é codificada pelo WHO ATC e resumida de acordo com a classificação secundária ATC e PT. O número e a proporção de casos são calculados.

   2.3.4 Eficiência análise Análise baseada em FAS e PPS.

   Principais indicadores de eficiência:

   Os indicadores efetivos primários são o tempo antipirético completo, indicadores de melhora da imagem pulmonar e taxa de conversão negativa do teste de ácido nucleico do patógeno em esfregaços de garganta, urina e fezes nos dias 7-14 após a administração. A avaliação de não inferioridade é baseada em FAS. O nível de significância estatística é definido como 0,025 unilateral e o valor crítico de não inferioridade é definido como -10%. A taxa de conversão negativa do teste de ácido nucleico do patógeno em zaragatoas de garganta, urina e fezes nos dias 7-14 após a administração no grupo experimental e no grupo de controle positivo é calculada respectivamente. A diferença da taxa de conversão negativa (grupo de teste - grupo de controle) entre o grupo de teste e o grupo de controle positivo, bem como o intervalo de confiança bilateral de 95% (95% CI) são calculados. O intervalo de confiança é estimado por Miettinen-Nurminen. Se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença da taxa de conversão negativa entre o grupo experimental e o grupo controle for maior que -10%, considera-se que o medicamento experimental para a indicação não é inferior ao medicamento controle positivo. Dado que a hipótese de não inferioridade é verdadeira, se for obtido ainda que o limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença da taxa de conversão negativa entre o grupo experimental e o grupo controle é maior que 0, considera-se que o medicamento experimental para a indicação é superior à droga de controle positivo. A diferença de razão entre grupos e os resultados da estimativa do intervalo de confiança após o controle do efeito do local serão fornecidos simultaneamente, pois a análise de sensibilidade e os locais com poucos indivíduos podem ser combinados antes da análise.

   Indicadores secundários de eficiência:

   Os indicadores de eficiência secundária incluem taxa de conversão negativa do teste de ácido nucleico do patógeno no dia 1, 3, 5, 7, 10 e 14 após a administração, tempo de conversão negativa, indicadores relacionados ao sistema imunológico (contagem de linfócitos, porcentagem de linfócitos, contagens e porcentagens de CD4 e CD8), escore SOFA, contagem de glóbulos brancos e proteína C-reativa. Os indicadores secundários de eficiência são objeto de análise estatística descritiva de acordo com o tipo de dados. Onde, para os dados quantitativos, os valores observados em cada visita e as mudanças nos valores observados desde a linha de base após o tratamento são analisados ​​descritivamente e fornecidos com o valor estimado da diferença entre grupos (grupo experimental - grupo controle) das mudanças nos indicadores em visitas diferentes da linha de base e seu intervalo de confiança de 95%; para os dados qualitativos, os indicadores nas diferentes visitas são descritos na forma de uma tabela de frequência (frequência e percentual) e fornecidos com a diferença da razão intergrupos e estimativa do intervalo de confiança; para os dados de sobrevivência, como o tempo de conversão negativa do teste de ácido nucleico do patógeno e o tempo antipirético completo, o tempo médio antipirético completo e seu intervalo de confiança de 95% em cada grupo são calculados por Kaplan-Meier, as informações sobre as deleções do sujeito no final do estudo é fornecido e a curva de sobrevivência é fornecida. A taxa de risco HR e seu intervalo de confiança de 90% do grupo de trilha e do grupo de controle são estimados por regressão de riscos proporcionais de Cox.

   2.3.5 Segurança análise Conjuntos de dados SS são usados ​​para análise de segurança. Os eventos adversos são codificados de acordo com o MedDRA. A ocorrência de eventos/reações adversas, eventos/reações adversas graves e eventos/reações adversas que resultaram em abandono é resumida e analisada em forma de tabela de frequência (número de casos, caso e incidência).

   A ocorrência de várias ordens de gravidade de eventos/reações adversas, eventos/reações adversos graves e eventos/reações adversos que resultam em abandono está sujeita a análise estatística descritiva na forma de uma tabela de frequência (número de casos, caso e incidência) de acordo para SOC e PT.

   É feita uma lista detalhada de vários eventos/reações adversos, eventos/reações adversos graves e eventos/reações adversos que resultaram em abandono.

   Alterações na determinação da significância clínica de indicadores laboratoriais, ECG e exame físico em cada visita após a administração e os resultados dos testes basais são descritos na forma de crosstab.

   Os índices laboratoriais e o exame dos sinais vitais são submetidos a análise estatística descritiva de acordo com agrupamentos de ensaios e visitas.

   Uma lista detalhada de índices laboratoriais, ECG e anormalidades físicas clinicamente significativas é feita.

   2.4 Software de análise Use o software SAS com versão 9.4 ou superior para análise. 2.5Análise interina e controle de multiplicidade A fim de obter resultados relevantes do estudo o mais rápido possível para apoiar a pesquisa científica de acompanhamento e a prática clínica, este estudo planeja conduzir a análise de dados de segurança e eficácia em etapas no tamanho da amostra de 65, 130 e 260 casos . O estudo será encerrado imediatamente se a eficácia clínica do medicamento do estudo for ruim. Nenhum controle de multiplicidade é feito.

3. Gestão do estudo 3.1 Estrutura de gestão do estudo Este estudo está planejado para ser conduzido simultaneamente em XX centros de estudos clínicos na China.

A gestão de dados e a análise estatística deste estudo são realizadas pela empresa XXXX.

3.2 Registro e armazenamento dos dados do estudo De acordo com o princípio GCP, o investigador deve manter todos os documentos originais detalhados do sujeito e registrar no relatório do caso o conteúdo do andamento do estudo, status da administração, dados do exame laboratorial, dados de segurança e avaliação do efeito terapêutico. Os dados registrados devem ser completos, oportunos e claros. Os documentos e prontuários originais devem ser claros, detalhados e facilmente identificáveis ​​pelos participantes deste ensaio clínico.

Os formulários de relato de caso e arquivos originais só podem ser modificados pelo investigador. Nenhuma modificação nos formulários de relato de caso ou nos arquivos originais pode substituir os dados originais. O método de modificação correto é desenhar uma única linha nos dados originais, depois escrever os dados modificados próximos aos dados originais e assinar a data e as iniciais do modificador.

Os dados do ensaio devem ser mantidos por 5 anos após o término do ensaio. 3.3 Controle de qualidade e garantia de qualidade A fim de garantir a qualidade do estudo, antes do início do estudo formal, o líder principal e os líderes do centro de estudo devem formular um plano de estudo clínico por meio de discussão e fornecer treinamento em GCP para os investigadores relevantes no estudo .

Os centros de estudo devem gerenciar os medicamentos do estudo de acordo com o SOP, incluindo recebimento, armazenamento, distribuição e recuperação.

De acordo com as diretrizes do GCP, as etapas necessárias devem ser tomadas durante a fase de projeto e implementação do estudo para garantir que os dados coletados sejam precisos, consistentes, completos e confiáveis. Todos os resultados observados e achados anormais no ensaio clínico devem ser prontamente e cuidadosamente verificados e registrados para garantir a confiabilidade dos dados. Todos os tipos de instrumentos, equipamentos e reagentes utilizados em vários exames no ensaio clínico devem ser fornecidos com rigorosos padrões de qualidade e devem funcionar em condições normais.

O investigador deve inserir as informações exigidas pelo protocolo no formulário de relato de caso para verificar a integridade e precisão das informações preenchidas e fazer as correções e complementos necessários em tempo hábil.

3.4 Consulta de acompanhamento e medidas médicas a serem tomadas após o ensaio Os EA/SAE (incluindo anormalidades nos exames laboratoriais) não solucionados no final do estudo ou no momento da retirada precoce devem ser acompanhados, conforme mostrado em "11.4.3 Tratamento de eventos adversos".

No final do ensaio, o investigador deve dar ao sujeito as medidas médicas necessárias e razoáveis ​​para garantir a segurança e os direitos do sujeito.