APG-1252 在初始治疗后进展的骨髓纤维化患者中的研究

纳入标准：

• 组织学或细胞学证实的骨髓纤维化需要治疗，包括：

  1. 原发性或原发性血小板增多症/真性红细胞增多症
  2. 通过国际预后评分系统 (IPSS) 评分系统患有中度 2 级或高危骨髓纤维化
  3. 如果中间 1 型骨髓纤维化必须在左肋缘以下 ≥ 5 cm 处可触及脾肿大
  4. 慢性期（CP）或加速期（AP）
  5. 患者可以是 JAK2 野生型或 JAK2V617F 突变型
• 患者在进入研究时必须不符合或不愿接受干细胞移植或接受任何其他批准的护理标准
• 患者之前接受过 JAK 抑制剂（JAKi）治疗，对 JAKi ruxolitinib 或 fedratinib 不耐受、耐药、难治或失去反应，或对 ruxolitinib 反应不佳。 第 1 部分中的患者将是那些没有资格接受 ruxolitinib 和其他批准的护理标准的患者。 （如果患者在治疗 6 个月后对基于 ruxolitinib 的治疗反应不足，或接受稳定剂量的 ruxolitinib 治疗 < 24 周并显示初始反应，则患者将被定义为对 ruxolitinib 的反应不佳但研究人员认为，持续服用芦可替尼的剂量和时间表不太可能获益）。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 成绩得分为 0-2

• 足够的骨髓功能：

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 0.750 X 10˄9/L
  2. 血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dL
  3. 血小板计数 ≥ 50 X 10˄9/L（在首次给药后 14 天内与输血无关）
  4. 国际标准化比值 (INR)、凝血酶原时间 (PT) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X 正常上限 (ULN)，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在预期用途的治疗范围内抗凝剂

• 足够的肾功能和肝功能如下所示：

  1. 直接胆红素 < 2.0 mg/dL（除非吉尔伯特综合征和溶血证据）
  2. 血清肌酐 < 1.5 mg/dL，如果 >1.5 mg/dL，肌酐清除率必须≥ 50 mL/min
  3. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和/或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3 x 正常上限（除非被认为与骨髓纤维化有关或患者已知有 Gilberts 病史）
  4. 碱性磷酸酶 < 2.5 x ULN
  5. 白蛋白≥2.5g/dl
• 在整个治疗期间，有生育潜力的女性患者（绝经后女性闭经至少12个月视为无生育潜力）和有生育潜力的男性患者愿意使用研究者认为有效的避孕方法并且在最后一剂研究药物后至少三个月
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 愿意并有能力遵守学习程序和后续检查

排除标准：

• 在开始研究治疗前的 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过标准或实验性治疗
• 以前接受过其他 B 细胞淋巴瘤-特大 (Bcl-xL) 抑制剂
• 接受伴随的抗癌治疗，激素治疗和使用鲁索替尼的患者除外
• 与骨髓纤维化相关的疾病，例如转移癌、淋巴瘤、骨髓增生异常、毛细胞白血病、肥大细胞病或急性白血病
• 研究进入后 14 天内的辐射，研究进入后 28 天内的胸部辐射
• 有可能影响口服药物吸收的胃肠道疾病
• 已知活跃的中枢神经系统 (CNS) 受累
• 先前治疗的毒性恢复不足 ≤ 1 级或基线（脱发、血红蛋白、中性粒细胞减少和血小板减少除外）
• 使用治疗性抗凝剂
• 根据研究者的判断，未能从之前的外科手术中充分恢复。 伤口愈合活跃的患者、研究开始后 28 天内进行过大手术的患者以及研究开始后 14 天内进行过小手术的患者

• 不稳定型心绞痛或其他严重的心脏疾病，包括：

  1. 不稳定心律失常治疗包括永久性心脏起搏器
  2. 有症状的充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）
  3. 入组后 6 个月内有心肌梗塞病史
  4. 当前不稳定型心绞痛
  5. 长 QT 综合征或校正 QT 间期 (QTc)（Fridericia 或 Bazett）> 480 毫秒的家族史
• 需要全身抗生素/抗真菌药物治疗的活动性感染，已知临床活动性乙型或丙型肝炎感染，或接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 疾病
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况，或研究者认为会使患者不适合参与研究的任何其他情况或情况
• 未使用有效节育方法的孕妇、哺乳期妇女或育龄妇女 (WOCBP)。 WOCBP 是性活跃的成熟女性，她们没有接受过子宫切除术或至少连续 12 个月没有达到绝经后。 WOCBP 必须在接受第一剂研究药物后 72 小时进行血清妊娠试验阴性
• 性伴侣为 WOCBP 的男性患者未使用有效的节育措施