Une étude sur l'APG-1252 chez des patients atteints de myélofibrose qui ont progressé après le traitement initial

Critère d'intégration:

• Myélofibrose confirmée histologiquement ou cytologiquement nécessitant un traitement comprenant :

  1. Thrombocytémie primaire ou post-essentielle/polycythémie vraie
  2. Avoir une myélofibrose à risque intermédiaire-2 ou élevé selon le système de notation IPSS (International Prognostic Scoring System)
  3. Si la myélofibrose intermédiaire-1 doit avoir une splénomégalie palpable ≥ 5 cm sous le rebord costal gauche
  4. Soit en phase chronique (CP) ou accélérée (AP)
  5. Les patients peuvent être de type sauvage JAK2 ou muté JAK2V617F
• Les patients doivent être inéligibles ou ne pas vouloir subir une greffe de cellules souches ou recevoir toute autre norme de soins approuvée au moment de l'entrée à l'étude
• Les patients ont déjà été traités avec un inhibiteur de JAK (JAKi) et sont intolérants, résistants, réfractaires ou ont perdu la réponse au JAKi ruxolitinib ou fedratinib, ou ont présenté une réponse sous-optimale au ruxolitinib. Les patients de la partie 1 seront ceux qui ne sont pas éligibles pour recevoir du ruxolitinib et d'autres normes de soins approuvées. (Les patients seront définis comme ayant reçu une réponse sous-optimale au ruxolitinib s'ils ont obtenu une réponse inadéquate au traitement à base de ruxolitinib après 6 mois de traitement, ou s'ils avaient reçu une dose stable de traitement à base de ruxolitinib pendant < 24 semaines et avaient montré une réponse initiale mais de l'avis des investigateurs, il était peu probable qu'ils bénéficient de la poursuite de la dose et du schéma thérapeutique du ruxolitinib).
• Score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

• Fonction adéquate de la moelle osseuse :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,750 X 10˄9/L
  2. Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
  3. Numération plaquettaire ≥ 50 X 10˄9/L (indépendamment de la transfusion dans les 14 jours suivant la première dose)
  4. Rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (ULN) sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants

• Fonction rénale et hépatique adéquate, comme indiqué par :

  1. Bilirubine directe < 2,0 mg/dL (sauf si syndrome de Gilbert et signe d'hémolyse)
  2. Créatinine sérique < 1,5 mg/dL, si > 1,5 mg/dL, la clairance de la créatinine doit être ≥ 50 mL/min
  3. Aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (sauf si le patient est considéré comme lié à la myélofibrose ou si le patient a des antécédents connus de Gilbert)
  4. Phosphatase alcaline < 2,5 x LSN
  5. Albumine ≥ 2,5 g/dl
• Volonté d'utiliser une méthode de contraception jugée efficace par l'investigateur chez les patientes en âge de procréer (femmes ménopausées aménorrhées depuis au moins 12 mois à considérer comme non en âge de procréer) et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer, tout au long de la période de traitement et pendant au moins trois mois après la dernière dose du médicament à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé écrit
• Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et à l'examen de suivi

Critère d'exclusion:

• A reçu un traitement standard ou expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus élevée) avant de commencer le traitement à l'étude
• A déjà reçu d'autres inhibiteurs extra larges du lymphome à cellules B (Bcl-xL)
• Recevant un traitement anticancéreux concomitant, à l'exception de l'hormonothérapie et des patients sous ruxolitinib
• Maladie associée à la myélofibrose telle qu'un carcinome métastatique, un lymphome, une myélodysplasie, une leucémie à tricholeucocytes, une maladie mastocytaire ou une leucémie aiguë
• Radiothérapie dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude, radiothérapie thoracique dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude
• A des conditions gastro-intestinales qui pourraient affecter l'absorption des médicaments oraux
• A des atteintes connues du système nerveux central (SNC)
• Absence de récupération de la toxicité d'un traitement précédent ≤ grade 1 ou valeur initiale (sauf alopécie, hémoglobine, neutropénie et thrombocytopénie)
• Utilisation d'anticoagulants thérapeutiques
• Échec de récupération adéquate, à en juger par l'investigateur, d'interventions chirurgicales antérieures. Patients présentant une cicatrisation active, patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude et patients ayant subi une intervention chirurgicale mineure dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude

• Angine de poitrine instable ou autre affection cardiaque importante, notamment :

  1. Arythmie instable sous traitement comprenant un stimulateur cardiaque permanent
  2. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV)
  3. Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription
  4. Angor instable actuel
  5. Antécédents familiaux de syndrome du QT long ou d'intervalle QT corrigé (QTc) (Fridericia ou Bazett) > 480 msec
• Infection active nécessitant un traitement antibiotique/antifongique systémique, infection par l'hépatite B ou C cliniquement active connue, ou sous traitement antirétroviral pour l'infection par le VIH
• Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou toute autre condition ou circonstance qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapte à participer à l'étude
• Femmes enceintes, allaitantes ou femmes en âge de procréer (WOCBP) n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Les WOCBP sont des femmes matures sexuellement actives qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif 72 heures après avoir reçu la première dose du médicament à l'étude
• Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de méthode de contraception efficace