En undersøgelse af APG-1252 hos patienter med myelofibrose, der udviklede sig efter indledende terapi

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet myelofibrose, der kræver behandling, herunder:

  1. Enten primær eller post essentiel trombocytæmi/polycytæmi vera
  2. Har mellem-2 eller højrisiko myelofibrose ved International Prognostic Scoring System (IPSS) scoringssystem
  3. Hvis intermediær-1 myelofibrose skal have palpabel splenomegali ≥ 5 cm under venstre kystmargin
  4. Enten i kronisk (CP) eller accelereret fase (AP)
  5. Patienter kan enten være JAK2-vildtype- eller JAK2V617F-muterede
• Patienter skal være ude af stand til eller uvillige til at gennemgå en stamcelletransplantation eller modtage enhver anden godkendt standardbehandling på tidspunktet for studiestart
• Patienter er tidligere blevet behandlet med en JAK-hæmmer (JAKi) og er intolerante, resistente, refraktære eller tabte respons på JAKi-ruxolitinib eller fedratinib eller havde suboptimalt respons på ruxolitinib. Patienter i del 1 vil være dem, der ikke er berettigede til at modtage ruxolitinib og anden godkendt standardbehandling. (Patienter vil blive defineret som at have modtaget suboptimalt respons på ruxolitinib, hvis de opnåede utilstrækkeligt respons på ruxolitinib-baseret behandling efter 6 måneders behandling eller havde været på en stabil dosis ruxolitinib-baseret behandling i < 24 uger og havde vist initialt respons men efter forskeres opfattelse var det usandsynligt, at de ville drage fordel af fortsat dosis og skema af ruxolitinib).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0-2

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 0,750 X 10˄9/L
  2. Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL
  3. Blodpladeantal ≥ 50 X 10˄9/L (uafhængig af transfusion inden for 14 dage efter første dosis)
  4. Internationalt normaliseret forhold (INR), protrombintid (PT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN), medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område for tilsigtet anvendelse af antikoagulantia

• Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion som angivet ved:

  1. Direkte bilirubin < 2,0 mg/dL (medmindre Gilberts syndrom og tegn på hæmolyse)
  2. Serumkreatinin < 1,5 mg/dL, hvis >1,5 mg/dL, skal kreatininclearance være ≥ 50 mL/min.
  3. Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x øvre normalgrænse (medmindre det anses for at være relateret til myelofibrose, eller patienten har en kendt anamnese med Gilberts)
  4. Alkalisk fosfatase < 2,5 x ULN
  5. Albumin ≥ 2,5 g/dl
• Villighed til at bruge præventionsmetode, der anses for effektiv af investigator af kvindelige patienter i den fødedygtige alder (postmenopausale kvinders amenoré i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile) og mænd med partnere i den fødedygtige alder i hele behandlingsperioden og i mindst tre måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring
• Vilje og evne til at overholde studieprocedurer og opfølgende eksamen

Ekskluderingskriterier:

• Modtog standard- eller eksperimentel behandling inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) før start af studiebehandling
• Har tidligere modtaget andre B-celle lymfom-ekstra store (Bcl-xL) hæmmere
• Modtager samtidig anticancerbehandling, undtagen hormonbehandling og patienter på ruxolitinib
• Sygdom forbundet med myelofibrose såsom metastatisk karcinom, lymfom, myelodysplasi, hårcelleleukæmi, mastcellesygdom eller akut leukæmi
• Stråling inden for 14 dage efter studiestart, thoraxstråling inden for 28 dage efter studiestart
• Har gastrointestinale tilstande, der kan påvirke absorptionen af ​​oral medicin
• Har kendt aktive centralnervesystem (CNS) involvering
• Manglende genopretning af toksicitet fra tidligere behandling ≤ grad 1 eller baseline (undtagen alopeci, hæmoglobin, neutropeni og trombocytopeni)
• Brug af terapeutiske antikoagulantia
• Undladelse af at komme sig tilstrækkeligt, som vurderet af investigator, fra tidligere kirurgiske procedurer. Patienter med aktiv sårheling, patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 28 dage fra undersøgelsens start, og patienter, der har fået foretaget en mindre operation inden for 14 dage efter undersøgelsens start

• Ustabil angina eller anden væsentlig hjertelidelse, herunder:

  1. Ustabil arytmi under behandling inklusive permanent pacemaker
  2. Anamnese med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
  3. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding
  4. Aktuel ustabil angina
  5. Familiehistorie med langt QT-syndrom eller korrigeret QT-interval (QTc) (Fridericia eller Bazett) > 480 msek.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotika/svampemedicin, kendt klinisk aktiv hepatitis B- eller C-infektion, eller på antiretroviral behandling for HIV-sygdom
• Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til: psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene eller enhver anden tilstand eller omstændighed, der efter investigators mening ville gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen
• Kvinder, der er gravide, ammer eller kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der ikke bruger en effektiv præventionsmetode. WOCBP er seksuelt aktive modne kvinder, som ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke er opnået postmenopause i mindst 12 på hinanden følgende måneder. WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest med 72 timer efter modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin
• Mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er WOCBP, bruger ikke effektiv prævention