Badanie APG-1252 u pacjentów ze zwłóknieniem szpiku, u których nastąpiła progresja po początkowej terapii

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone zwłóknienie szpiku wymagające leczenia, w tym:

  1. Nadpłytkowość pierwotna lub pozapłytkowa/czerwienica prawdziwa
  2. Mielofibroza średniego lub wysokiego ryzyka według systemu punktacji International Prognostic Scoring System (IPSS)
  3. Jeśli mielofibroza pośrednia-1 musi mieć wyczuwalną splenomegalię ≥ 5 cm poniżej lewego brzegu żebrowego
  4. Albo w fazie przewlekłej (CP), albo w fazie akceleracji (AP)
  5. Pacjenci mogą być typu dzikiego JAK2 lub z mutacją JAK2V617F
• Pacjenci muszą nie kwalifikować się lub nie być chętni do poddania się przeszczepowi komórek macierzystych lub otrzymania jakiegokolwiek innego zatwierdzonego standardu opieki w momencie przystąpienia do badania
• Pacjenci byli wcześniej leczeni inhibitorem JAK (JAKi) i nie tolerują, są oporni, oporni lub utracili odpowiedź na ruksolitynib lub fedratynib JAKi, lub mieli suboptymalną odpowiedź na ruksolitynib. Pacjenci w Części 1 będą tymi, którzy nie kwalifikują się do otrzymywania ruksolitynibu i innego zatwierdzonego standardu opieki. (Pacjenci zostaną uznani za pacjentów, u których uzyskano suboptymalną odpowiedź na ruksolitynib, jeśli po 6 miesiącach leczenia uzyskali niewystarczającą odpowiedź na terapię opartą na ruksolitynibie lub stosowali stabilną dawkę terapii opartej na ruksolitynibie przez < 24 tygodnie i wykazali początkową odpowiedź ale w opinii badaczy jest mało prawdopodobne, aby kontynuacja dawki i schematu leczenia ruksolitynibem odniosła korzyść).
• Ocena wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 0,750 X 10˄9/l
  2. Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl
  3. Liczba płytek krwi ≥ 50 X 10˄9/l (niezależnie od transfuzji w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki)
  4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

• Odpowiednia czynność nerek i wątroby, na co wskazują:

  1. Bilirubina bezpośrednia < 2,0 mg/dl (z wyjątkiem zespołu Gilberta i objawów hemolizy)
  2. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 mg/dl, jeśli >1,5 mg/dl, klirens kreatyniny musi wynosić ≥ 50 ml/min
  3. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x górna granica normy (chyba że uważa się, że jest to związane ze zwłóknieniem szpiku lub pacjent ma historię Gilberta)
  4. Fosfataza alkaliczna < 2,5 x GGN
  5. Albumina ≥ 2,5 g/dl
• Chęć stosowania metody antykoncepcji uznanej przez badacza za skuteczną przez pacjentki w wieku rozrodczym (brak miesiączki u kobiet po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy należy uznać za niebędące w wieku rozrodczym) oraz mężczyzn z partnerami w wieku rozrodczym przez cały okres leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego formularza świadomej zgody
• Gotowość i zdolność do przestrzegania procedur badania i badań kontrolnych

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał standardową lub eksperymentalną terapię w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem badanej terapii
• Wcześniej otrzymał inne inhibitory bardzo dużych chłoniaków z komórek B (Bcl-xL).
• Otrzymując jednocześnie terapię przeciwnowotworową, z wyjątkiem terapii hormonalnej i pacjentów leczonych ruksolitynibem
• Choroba związana z zwłóknieniem szpiku, taka jak rak z przerzutami, chłoniak, mielodysplazja, białaczka włochatokomórkowa, choroba komórek tucznych lub ostra białaczka
• Promieniowanie w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania, promieniowanie klatki piersiowej w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania
• Ma schorzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie leków doustnych
• Ma znane zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Brak ustępowania toksyczności po poprzedniej terapii ≤ stopnia 1. lub stanu początkowego (z wyjątkiem łysienia, hemoglobiny, neutropenii i trombocytopenii)
• Stosowanie terapeutycznych antykoagulantów
• Brak odpowiedniego powrotu do zdrowia, według oceny badacza, po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych. Pacjenci z aktywnym gojeniem się ran, pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni od włączenia do badania oraz pacjenci, którzy przeszli drobną operację w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania

• Niestabilna dławica piersiowa lub inny poważny stan serca, w tym:

  1. Niestabilna arytmia podczas leczenia, w tym stałego rozrusznika serca
  2. Historia objawowej zastoinowej niewydolności serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA])
  3. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rejestracji
  4. Obecna niestabilna dławica piersiowa
  5. Wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT lub skorygowanego odstępu QT (QTc) (Fridericia lub Bazett) > 480 ms
• Aktywne zakażenie wymagające ogólnoustrojowego antybiotyku/leku przeciwgrzybiczego, znane klinicznie czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub leczenie przeciwretrowirusowe zakażenia wirusem HIV
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub jakikolwiek inny stan lub okoliczność, które w opinii badacza czynią pacjenta niezdolnym do udziału w badaniu
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. WOCBP to aktywne seksualnie dojrzałe kobiety, które nie przeszły histerektomii lub nie osiągnęły postmenopauzy przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin od otrzymania pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są WOCBP, którzy nie stosują skutecznej antykoncepcji