Um estudo de APG-1252 em pacientes com mielofibrose que progrediram após a terapia inicial

Critério de inclusão:

• Mielofibrose com confirmação histológica ou citológica que requer terapia, incluindo:

  1. Trombocitemia/policitemia vera primária ou pós-essencial
  2. Têm mielofibrose intermediária-2 ou de alto risco pelo sistema de pontuação do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS)
  3. Se a mielofibrose intermediária 1 deve apresentar esplenomegalia palpável ≥ 5 cm abaixo do rebordo costal esquerdo
  4. Tanto na fase crônica (PC) quanto na fase acelerada (AP)
  5. Os pacientes podem ser do tipo selvagem JAK2 ou JAK2V617F mutado
• Os pacientes devem ser inelegíveis ou não desejarem se submeter a um transplante de células-tronco ou receber qualquer outro padrão de tratamento aprovado no momento da entrada no estudo
• Os pacientes foram previamente tratados com um inibidor de JAK (JAKi) e são intolerantes, resistentes, refratários ou perderam a resposta ao JAKi ruxolitinib ou fedratinib, ou tiveram uma resposta abaixo do ideal ao ruxolitinib. Os pacientes na Parte 1 serão aqueles inelegíveis para receber ruxolitinibe e outro padrão de tratamento aprovado. (Os pacientes serão definidos como tendo recebido resposta subótima ao ruxolitinibe se obtiverem resposta inadequada à terapia baseada em ruxolitinibe após 6 meses de tratamento, ou estiverem em uma dose estável de terapia baseada em ruxolitinibe por < 24 semanas e tiverem mostrado resposta inicial mas, na opinião dos investigadores, é improvável que se beneficiem da dose contínua e do esquema de ruxolitinibe).
• Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

• Função adequada da medula óssea:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,750 X 10˄9/L
  2. Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
  3. Contagem de plaquetas ≥ 50 X 10˄9/L (independente de transfusão dentro de 14 dias após a primeira dose)
  4. Razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN), a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

• Função renal e hepática adequada conforme indicado por:

  1. Bilirrubina direta < 2,0 mg/dL (a menos que haja síndrome de Gilbert e evidência de hemólise)
  2. Creatinina sérica < 1,5 mg/dL, se > 1,5 mg/dL, a depuração da creatinina deve ser ≥ 50 mL/min
  3. Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x limite superior do normal (a menos que seja considerado relacionado à mielofibrose ou o paciente tenha histórico conhecido de Gilberts)
  4. Fosfatase alcalina < 2,5 x LSN
  5. Albumina ≥ 2,5g/dl
• Vontade de usar método contraceptivo considerado eficaz pelo investigador por pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (mulheres na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar) e homens com parceiros com potencial para engravidar, durante todo o período de tratamento e por pelo menos três meses após a última dose do medicamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado por escrito
• Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento

Critério de exclusão:

• Recebeu terapia padrão ou experimental em 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for maior) antes de iniciar a terapia em estudo
• Recebeu anteriormente outros inibidores extra grandes (Bcl-xL) de linfoma de células B
• Recebendo terapia anticancerígena concomitante, exceto terapia hormonal e pacientes em uso de ruxolitinibe
• Doença associada à mielofibrose, como carcinoma metastático, linfoma, mielodisplasia, leucemia de células pilosas, doença de mastócitos ou leucemia aguda
• Radiação dentro de 14 dias após a entrada no estudo, radiação torácica dentro de 28 dias após a entrada no estudo
• Tem condições gastrointestinais que podem afetar a absorção de medicamentos orais
• Tem envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) conhecido
• Falta de recuperação de toxicidade da terapia anterior ≤ grau 1 ou basal (exceto alopecia, hemoglobina, neutropenia e trombocitopenia)
• Uso de anticoagulantes terapêuticos
• Falha em se recuperar adequadamente, conforme julgado pelo investigador, de procedimentos cirúrgicos anteriores. Pacientes com cicatrização ativa de feridas, pacientes que fizeram cirurgia de grande porte dentro de 28 dias a partir da entrada no estudo e pacientes que fizeram cirurgia menor dentro de 14 dias da entrada no estudo

• Angina instável ou outra condição cardíaca significativa, incluindo:

  1. Arritmia instável em tratamento incluindo marca-passo cardíaco permanente
  2. História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV)
  3. História de infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição
  4. Angina instável atual
  5. História familiar de síndrome do QT longo ou intervalo QT corrigido (QTc) (Fridericia ou Bazett) > 480 mseg
• Infecção ativa que requer antibióticos/antifúngicos sistêmicos, infecção conhecida por hepatite B ou C clinicamente ativa ou em terapia antirretroviral para doença por HIV
• Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não se limitando a: doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo ou qualquer outra condição ou circunstância que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para a participação no estudo
• Mulheres grávidas, amamentando ou mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não usam um método eficaz de controle de natalidade. WOCBP são mulheres maduras sexualmente ativas que não foram submetidas a histerectomia ou que não atingiram a pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos. WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo 72 horas após o recebimento da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP e não usam controle de natalidade eficaz