En studie av APG-1252 hos pasienter med myelofibrose som progredierte etter innledende terapi

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet myelofibrose som krever terapi inkludert:

  1. Enten primær eller postessensiell trombocytemi/polycytemi vera
  2. Har mellom-2 eller høyrisiko myelofibrose etter International Prognostic Scoring System (IPSS) scoringssystem
  3. Hvis intermediær-1 myelofibrose må ha palpabel splenomegali ≥ 5 cm under venstre costal margin
  4. Enten i kronisk (CP) eller akselerert fase (AP)
  5. Pasienter kan enten være JAK2 villtype eller JAK2V617F muterte
• Pasienter må ikke være kvalifisert eller villige til å gjennomgå en stamcelletransplantasjon eller motta annen godkjent standardbehandling på tidspunktet for studiestart
• Pasienter har tidligere blitt behandlet med en JAK-hemmer (JAKi) og er intolerante, resistente, refraktære eller tapt respons på JAKi ruxolitinib eller fedratinib, eller hadde suboptimal respons på ruxolitinib. Pasienter i del 1 vil være de som ikke er kvalifisert til å motta ruxolitinib og annen godkjent standardbehandling. (Pasienter vil bli definert som å ha mottatt suboptimal respons på ruxolitinib hvis de oppnådde utilstrekkelig respons på ruxolitinibbasert behandling etter 6 måneders behandling, eller hadde vært på en stabil dose ruxolitinibbasert behandling i < 24 uker og hadde vist initial respons men etter etterforskernes oppfatning var det usannsynlig å dra nytte av fortsatt dose og tidsplan for ruxolitinib).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på 0-2

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 0,750 X 10˄9/L
  2. Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL
  3. Blodplateantall ≥ 50 X 10˄9/L (uavhengig av transfusjon innen 14 dager etter første dose)
  4. Internasjonalt normalisert forhold (INR), protrombintid (PT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN) med mindre forsøkspersonen får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon som indikert av:

  1. Direkte bilirubin < 2,0 mg/dL (med mindre Gilberts syndrom og tegn på hemolyse)
  2. Serumkreatinin < 1,5 mg/dL, hvis >1,5 mg/dL, må kreatininclearance være ≥ 50 mL/min.
  3. Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x øvre normalgrense (med mindre det anses å være relatert til myelofibrose eller pasienten har en kjent historie med Gilberts)
  4. Alkalisk fosfatase < 2,5 x ULN
  5. Albumin ≥ 2,5 g/dl
• Vilje til å bruke prevensjonsmetode som etterforskeren anser som effektiv av kvinnelige pasienter i fertil alder (postmenopausale kvinner amenoré i minst 12 måneder for å anses som ikke-fertile) og menn med partnere i fertil alder, gjennom hele behandlingsperioden og i minst tre måneder etter siste dose av studiemedikamentet
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkeskjema
• Vilje og evne til å følge studieprosedyrer og etterundersøkelse

Ekskluderingskriterier:

• Fikk standard eller eksperimentell terapi innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er størst) før studieterapien startet
• Tidligere mottatt andre B-celle lymfom-ekstra store (Bcl-xL) hemmere
• Får samtidig kreftbehandling, unntatt hormonbehandling og pasienter på ruxolitinib
• Sykdom assosiert med myelofibrose som metastatisk karsinom, lymfom, myelodysplasi, hårcelleleukemi, mastcellesykdom eller akutt leukemi
• Stråling innen 14 dager etter studiestart, thoraxstråling innen 28 dager etter studiestart
• Har gastrointestinale tilstander som kan påvirke absorpsjonen av orale medisiner
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) involveringer
• Manglende gjenoppretting av toksisitet fra tidligere behandling ≤ grad 1 eller baseline (unntatt alopecia, hemoglobin, nøytropeni og trombocytopeni)
• Bruk av terapeutiske antikoagulantia
• Unnlatelse av å restituere tilstrekkelig, som bedømt av etterforskeren, fra tidligere kirurgiske prosedyrer. Pasienter med aktiv sårtilheling, pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager fra studiestart, og pasienter som har gjennomgått mindre operasjoner innen 14 dager etter studiestart

• Ustabil angina, eller annen betydelig hjertetilstand, inkludert:

  1. Ustabil arytmi ved behandling inkludert permanent pacemaker
  2. Historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
  3. Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder etter innmelding
  4. Nåværende ustabil angina
  5. Familiehistorie med langt QT-syndrom eller korrigert QT-intervall (QTc) (Fridericia eller Bazett) > 480 msek.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotika/soppmedisin, kjent klinisk aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon, eller på antiretroviral behandling for HIV-sykdom
• Ukontrollert samtidig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til: psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekravene eller enhver annen tilstand eller omstendighet som etter etterforskerens mening ville gjøre pasienten uegnet for deltakelse i studien
• Kvinner som er gravide, ammer eller kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. WOCBP er seksuelt aktive modne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har oppnådd postmenopause på minst 12 måneder på rad. WOCBP må ha en negativ serumgraviditetstest med 72 timer etter å ha mottatt den første dosen med studiemedisin
• Mannlige pasienter hvis seksuelle partnere er WOCBP som ikke bruker effektiv prevensjon